1．乳头状癌    

最常见，占甲状腺癌的60%~70%。多见于儿童和青少年，50%-80%患者年龄在40岁以下。女性较多见，男女比例为1:2~1:3。不少患者在儿童期有颈部放疗史，剂量180γ-6000γ，平均600γ，潜伏期3.6年- 14年，平均9年。乳头状癌生长缓慢，但局部淋巴结转移率高。有时原发灶很小．但颈部淋巴结已广泛转移。年龄对预后影响大，年轻人预后好，很少因肿瘤死亡；随着年龄增长，乳头状癌的恶性度也增加。
      乳头状癌的大小变异很大。根据肿瘤的大小和浸润范围可分为：

①隐性( occult)；

②甲状腺内；

③甲状腺外  三个类型。

隐性癌亦称微小乳头状癌或隐性硬化性癌，直径< lcm，平均5mm -7mm。隐性癌可单发、多发或伴同侧或对侧甲状腺内大的乳头状癌。
    【大体】如小疤痕，易发生淋巴结转移，少数还可发生血行转移。甲状腺内乳头状癌是指未穿破甲状腺包膜的癌，此型又称为包裹性乳头状癌（encapsulated）(图9-10)。肿瘤平均直径3.1cm，确诊时约1/3已有颈淋巴结转移。甲状腺乳头状癌中40%~70%为甲状腺外型。此型癌确诊时已侵至包膜外并已有广泛颈淋巴结转移。有约10%可发生远处如肺、骨等处的转移。典型的乳头状癌为灰白色、质实、常位于甲状腺包膜附近。切面平整或凹陷，中心部分纤维化较明显。大肿瘤常为囊性。肿瘤常为多中心性。组织学可分纯乳头状癌和乳头滤泡混合型。只有少数是纯乳头状癌，半数以上为混合型。经长期随诊证实混合型的生物学行为与纯乳头型相同，而与滤泡癌不同；而且癌中乳头与滤泡的比例并不影响其生物学行为因此凡有乳头成分（10%以上）的甲状腺癌均应归入乳头状癌。

   图9-10 甲状腺内包裹性乳头状瘤

    【光镜】乳头为复杂分支状乳头，含纤维血管轴心（图9-11）。表面被以单层柱状上皮。半数以上的乳头上皮核呈毛玻璃（ground glass）样,有核沟、核内假包涵体，和核相互重叠。40%~50%的乳头状癌中有沙粒体。除乳头外癌中还可以见到不等量的滤泡和小梁结构以及许特来细胞、鳞状细胞、梭形细胞和巨细胞。近年对乳头状癌的诊断标准已从乳头转向细胞参数如毛玻璃样细胞核、核沟和相互重叠的核等。只要有这种细胞形态，不管它是否形成乳头或滤泡或实性片块或为硬化性均应归入乳头状癌的范畴。
      图9-11 甲状腺乳头状癌
   乳头为复杂分支状，含纤维血管轴心

 引注：甲状腺乳头状癌

（1）“乳头状癌生长缓慢，但局部淋巴结转移率高。有时原发灶很小．但颈部淋巴结已广泛转移。年龄对预后影响大，年轻人预后好，很少因肿瘤死亡；随着年龄增长，乳头状癌的恶性度也增加”

（2）“甲状腺内乳头状癌是指未穿破甲状腺包膜的癌，此型又称为包裹性乳头状癌（encapsulated）”

（3）“经长期随诊证实混合型的生物学行为与纯乳头型相同，而与滤泡癌不同；而且癌中乳头与滤泡的比例并不影响其生物学行为因此凡有乳头成分（10%以上）的甲状腺癌均应归入乳头状癌”

 （4）“近年对乳头状癌的诊断标准已从乳头转向细胞参数如毛玻璃样细胞核、核沟和相互重叠的核等。只要有这种细胞形态，不管它是否形成乳头或滤泡或实性片块或为硬化性均应归入乳头状癌的范畴”

甲状腺乳头状癌：

    光镜图例：01 02 03 04 05 06（癌细胞核特点）07  

参考资料：01  02  03  

参考文献：

   综述-乳头状癌研究进展   

  甲状腺乳头状癌超声图像特点

沙粒体型乳头状癌：

   虚拟切片图例：01 

  亚型：近年来发现几种乳头状癌的亚型：
  

（1）滤泡型 follicular variant of thyroid papillary carcinoma：肿瘤主要由滤泡构成，可找到少量形成不良的（abortive）乳头。滤泡较大，核重叠毛玻璃样，可见核沟，和核内包涵体（图9-12）。此型可呈弥漫性即整个肿瘤均为滤泡型乳头状癌，或呈散在多结节性或灶性分布，即在腺瘤或结节中有灶性滤泡型乳头状癌，常位包膜下，易漏诊。

 （1）滤泡型：  光镜图例 01  02 03  04  05

  (2)弥漫硬化型：癌组织显弥漫性纤维组织增生，硬化，有灶性或弥漫性淋巴细胞浸润，含大量砂粒体，有不典型的乳头形成，可有鳞化。淋巴管瘤栓多见，因此病人确诊时几乎都已有淋巴结转移．25%有肺转移。虽然转移率高但预后与一般乳头状癌差不多。免疫组化显示瘤细胞中有多量S-100阳性的Langerhans细胞。

 弥漫硬化型：

    光镜图例 01（虚拟切片）   02 （虚拟切片）

参考文献：弥漫硬化型甲状腺乳头状癌超声图像特点

(3)柱状细胞癌(columnar cell carcinoma)：  罕见，恶性度高的肿瘤。乳头被以假复层柱状上皮，可有核上或核下泡浆空泡（图9 -13），有梭形细胞灶和微小滤泡形成，预后差．柱状细胞癌光镜形态象胃肠道或肺来的转移癌，但免疫组化显示TTF-1和 thyroglobulin阳性，CEA或EMA 阴性。

图9-13 甲状腺柱状细胞癌
  A 癌性乳头被覆上皮为假复层柱状，偶见核上或核下胞浆空泡  B 癌细胞为假复层柱状，偶见胞浆空泡，此瘤其他部位为典型乳头状癌。

参考病例： 01 

参考资料： 01 

(4)高细胞癌(tall cell carcinoma)：罕见，乳头被覆高柱状上皮，细胞的高度为宽度的3倍或更多。癌细胞胞浆丰富，嗜酸性，核位基底部。多见于老年人，预后差。诊断此型癌，这种高细胞应占肿瘤的30%以上。免疫组化：除TTF-1、甲状腺球蛋白(TG)和CK19阳性外．CD115和EMA也阳性．p53突变率高，染色体2q增多。

 乳头状癌的高细胞亚型：

光镜图例： 01 02 03（虚拟切片）

参考文献：卵巢甲状腺肿来源的高细胞癌

(5)嗜酸性细胞乳头状癌(oncocytic papillary neoplasm of thyroid)：罕见的亚型。瘤细胞为嗜酸性滤泡上皮细胞，核具典型的乳头状癌样的特点。生物学行为与典型的乳头状癌同。此型应与乳头状许特莱细胞肿瘤相鉴别，后者无乳头状癌核的特点，预后较乳头状癌差。

 (6)Warthin瘤样肿瘤(Warthin-like tumor： 形态像涎腺的Warthin瘤。常伴淋巴细胞甲状腺炎。特点是肿瘤中心囊肿形成。乳头被覆嗜酸性细胞，胞浆颗粒状，核具乳头状癌核的特点，乳头轴心内有多量浆细胞浸润，生物学行为与乳头状癌同。

 Warthin瘤样肿瘤：

      虚拟切片  01 

       光镜 01 02 03 

(7)伴有结节性筋膜炎样间质的乳头状癌(papillary thyroid carcinoma with nodular fasciitis-like stroma)：此型低倍镜下像乳腺的纤维腺瘤或叶状肿瘤。瘤细胞排列成互相吻合的索、管和乳头。瘤细胞具乳头状癌的特点，间质则像结节性筋膜炎。生物学行为与一般乳头状癌同，但淋巴结转移灶只有癌的成分而无间质成分。

（8）筛状乳头状癌 （cribriform papillary thyroid carcinoma）:罕见，所报道的病例均为女性。1%~2%家族型腺瘤样息肉病（FAP）合并此瘤。常为灶性和筛状实性和(或)梭形细胞生长模式。肿瘤亦可形成乳头，核具有乳头状癌的特点。约10%可转移致甲状腺外，所有病人均有典型的APC（adenomatous polyporsis coli）种系突变（germ-line mutation）,有些为RET/PTC基因激活。

 筛状乳头状癌  (cribriform papillary thyroid carcinoma)

 参考课件：01

参考文献：01 02

（9）透明细胞乳头状癌（clear-cell papillary thyroid carcinoma）: 罕见，肿瘤主要由透明细胞（＞50%）组成，由于胞浆内含糖原、脂类、接种性球蛋白或肿胀的线粒体所致，细胞核具有显著的乳头状癌细胞核特点。生物学行为与经典性乳头状癌类似。免疫组化显示TTF-1阳性，thyroglobulin弱阳性或局灶阳性。生物学行为与经典性乳头状癌类似。

（10)实性乳头状癌（solid pa;illary thyroid carcinoma）:占乳头状癌的1%~3%，肿瘤细胞主要排列呈实性、梁状或巢状结构（＞50%），细胞核具有明显的乳头状癌的特点，少数病例周围可见一些经典型乳头状结构，偶见沙粒体。此种类型在经过辐射的年轻患者多见，常有RET/PTC3重排。

(11)辐射引起的儿童甲状腺癌（radiation-induced pediatric thyroid cancer):头颈部照射可增加乳头状癌的发生率是早已人所众知，自chernobyl 核电站事故后，此概念得到进一步证实。一组577例受害后发生甲状腺癌的病人（358儿童和219青年人）中，绝大部分发生的是乳头状癌，其中有滤泡型和实性型。淋巴结转移、侵犯静脉和甲状腺外扩散率均高。

  乳头状癌的免疫组化TTF-1、甲状腺球蛋白、CK19、RET 、HMBE-1 和galectin-3阳性。

 【乳头状癌遗传学】乳头状癌的主要基因改变为RET/PTC重排。RET/PTC 分 RET/PTC1、 RET/PTC2和  RET/PTC3
。不同的RET/PTC 与与肿瘤的组织学类型有关。RET/PTC1重排，常见微小乳头状癌和典型的乳头状癌，而RET/PTC3则多见于实性和高细胞乳头状癌。
       甲状腺乳头状癌的预后好，10年存活率超过90%，年轻人可超过98%。影响预后的因素有侵犯血管、核异型性、肿瘤大、肿瘤侵至甲状腺外及老年人，老年病人预后差主要是肿瘤大和侵至甲状腺外，柱状细胞和高细胞乳头状癌预后差。   
   【鉴别诊断】  主要与结节性甲状腺肿和腺瘤中的假乳头特别是增生性乳头相鉴别。假乳头常位于扩张的滤泡腔或囊性变区，细胞没有乳头状癌细胞的形态特点如毛玻璃样核和核重叠等。用CK19和RET免疫组化有一点帮助．乳头状癌CK19和RET可呈弥漫或灶性阳性。

  2．滤泡癌   

占甲状腺癌的20%-25%。多数患者在40岁以上，女性较男性多2~3倍。恶性度较乳头状癌高，血行转移率高，淋巴结转移少。
       甲状腺滤泡癌分二型：

①有包膜，但有显微镜下血管和／或包膜浸润（图9-14），此型称为包裹性血管浸润型(encapsulated angioinvasive type）

②包膜不完整并明显浸润周围甲状腺组织，此型称为浸润型(irwasive type)。

包囊性血管浸润型滤泡癌肉眼观察象甲状腺滤泡性腺瘤。浸润型滤泡癌切面灰白色，可侵占大部分甲状腺组织并侵出甲状腺包膜外，与周围组织粘连或侵入周围组织如气管、肌肉、皮肤和颈部大血管并常累及喉返神经。二型均可有出血、坏死、囊性变、纤维化和钙化。
    【光镜】从分化极好象正常甲状腺的滤泡结构到明显恶性的癌，其间有种种过渡型。癌细胞排列成滤泡、实性巢索或小梁。滤泡内可含少量胶质。
    滤泡癌主要是血行转移致肺及骨等处，淋巴结转移率低。滤泡癌的恶性度较乳头状癌高，其10年及20年存活率在30%以下。滤泡癌中非整倍体可高达60%．而乳头状癌仅28%。
    【免疫组化】滤泡癌TTF-I、甲状腺球蛋自、低分子量 CK和BCL-2阳性,P53(-),cyclin D1低表达，P27高表达。Ki67指数< 10%。
    【遗传学】 细胞遗传和CGH分析滤泡癌的染色体不平衡累及2,3p，6,7q，8,9,10q，11,13q17p和22.此外25%-50%滤泡癌发生PPARγ重排，从而产生不同的PPARγ融合蛋白，其中最常见的为PAX8-PPARγ,此融合蛋白可抑制细胞凋亡和促进增殖，PPARγ重排最常见于临床早期（low stage）滤泡癌伴血管浸润和一些灶性侵袭和转移的滤泡癌。

  包裹性血管浸润型（encapsulated angioinvasive type）:

   虚拟切片：01

参考文献：01  02 

参考课件：01

 髓样癌：

    光镜图例：01 02 03 04 05 06 07（降钙素特染）  08 09

参考资料：01 02 03 

 岛状癌(insular carcinoma):

    光镜图例： 01 02 03 04 05 06 07

参考病例：01

参考资料：01

 5．未分化癌  undifferentiated carcinoma

占甲状腺癌的5%~10%。多见于50岁以上的妇女。高度恶性，很早发生转移和浸润周围组织。组织学形态变异较多，常见的类型为梭形细胞型、巨细胞型和二者的混合型。有一种小细胞未分化癌，现已证实多数甲状腺所谓的小细胞未分化癌实际上是非霍奇金淋瘤，由于瘤组织中包含残存的滤泡而误认为癌。还有一些“小细胞未分化癌”可能是不含淀粉样物质的髓样癌或岛状癌。
      未分化癌生长快，很快侵犯周围器官组织，引起呼吸吞咽困难和声音嘶哑。肿瘤体积大，固定，石样硬。切面有出血、囊性变及许多坏死灶。
   【光镜】  癌细胞分化不良，正常和不正常核分裂多见，梭形细胞型有时很象分化差的肉瘤如恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤和血管肉瘤等。巨细胞型中奇形怪状的单核和多核瘤巨细胞多见，亦可有破骨细胞样的多核巨细胞(图9-19).但无论是那一类型的未分化癌中都能找到分化较好的甲状腺癌如滤泡癌或乳头状癌成分，因此一般认为未分化癌是从已存在的分化较好的甲状腺癌转化而来。未分化癌的预后极差，一般均在诊断后一年内死亡。
       图9-19甲状腺未分化癌
      A，核分裂多见 B破骨细胞样瘤巨细胞
   【鉴别诊断】  主要与肉瘤、淋巴瘤、甲状腺髓样癌鉴别，未分化癌为thyroglobulin和上皮细胞标记阳性，LCA阴性，calcitonin 阴性。电镜亦证实这些癌的细胞为上皮性，分化好的甲状腺癌、低分化甲状腺癌与未分化甲状腺癌的免疫组化和基因改变的比较见表。
      

表 9 -20 不同分化程度甲状腺癌的免疫组化和分子改变(见本页底部)

 6．鳞癌 

 占甲状腺癌的1%以下，年龄高峰40~60岁。病人常有长时间的甲状腺炎史或甲状腺肿史。

可能的组织发生为：

 ①甲状舌管残留物；

②鳞状上皮化生灶的肿瘤性转化。
      鳞癌生长快，体积大者可压迫气管或食管。不管分化如何预后均差．鳞癌和鳞化灶不应混淆。有些甲状腺疾病如腺瘤样甲状腺肿和慢性甲状腺炎鳞化很常见，滤泡癌中亦可出现良性的鳞化灶。鳞化对预后无影响。

 7．儿童甲状腺癌

 大约每100例甲状腺癌患者中有1例为儿童。甲状腺癌是儿童期常见的癌瘤之一。患儿多数在婴幼儿时期有头颈部放射线照射史。形态与成人甲状腺癌同。最常见的类型是乳头状癌，髓样癌很少见。

 8．其他癌 

其他罕见的癌有甲状腺黏液癌、原发性甲状腺黏液表皮癌，硬化性黏液表皮癌伴嗜酸性细胞浸润，梭形细胞肿瘤伴胸腺样分化和胸腺样分化的癌。