基本变化是：

①局灶性基底细胞增生，增生基底细胞样细胞分化良好，大小一致，胞浆较少，无明显细胞间桥。基底部无明显栅栏状基底细胞。

②增生细胞团与周边界限清楚，表皮无破溃，也不侵及真皮深层，似贴于表皮的团状、囊状，增生的基底细胞团都与表皮相连。

③表皮角化亢进，常有角质栓或角质囊肿形成。也可有表皮疣状或乳头状增生。

④增生的基底细胞团内常有多少不等的角质囊肿形成，角质囊壁有颗粒细胞分化。

⑤增生基底细胞团大多位于表皮水平面以上。
  组织学分型，至少有五型（可参考文献综述01）：

①棘细胞型：又称为实性型，是最常见一型(图19-16）。  

       图19-16基底细胞乳头状瘤（棘细胞型）
                      图示角质囊肿形成

②角化过度型：有明显角化亢进，也可点状或灶状角化不全（图19 -17）。

     图19 -17 脂溢性角化病（角化过度型）

③腺样型或网状型：增生基底细胞起始于表面上皮或毛囊上皮基底层，成细索状，常互相连接成网状，可有少量色素．无明显角质囊肿形成。

④巢状或菌落型：基底细胞样细胞在表皮内形成巢状增生，界限清楚，细胞大小较一致，无明显异型性，又称表皮内上皮瘤（图19 -18）。此型需与Paget样Bowen病鉴别，有研究CK10阴性是最可信的指标。

           图19-18基底细胞乳头状瘤（巢状型）
             图示表皮内上皮结节状增生，呈表皮内上皮瘤表现

⑤激惹或刺激或活跃型：也称反转性毛囊角化病，此型有如下特点：增生基底细胞样细胞从毛囊漏斗部起始，故显示增生基底细胞团与毛囊密切相关，常呈开口于表面的梨状。增生的基底细胞样细胞团内有许多鳞状上皮漩涡，中心为角化性或宽胞浆红染的棘细胞，也可见颗粒层细胞，周围围绕有扁平同心圆或洋葱皮样排列的鳞状细胞。也有学者认为基底细胞乳头瘤的激惹型或刺激型是指增生活跃，有淋巴浆细胞反应或有苔癣样浸润的特殊亚型。增生细胞大小较一致，分化良好，但有些细胞胞浆较宽，有明显细胞间桥，似棘细胞分化。可见轻度增生活跃现象，核分裂相较易找，但小于5个/10HPF。虽然细胞有一定增生活跃状况，但无明显异型性及浸润。此型有鳞状漩涡角珠样结构，可见灶状细胞增生较活跃，易误诊为分化型鳞癌，但它与分化型鳞癌不同的是：①增生细胞主要为大小较一致的基底细胞样细胞及棘细胞；②细胞起始于毛囊开口部或漏斗部，无浸润现象；③角珠只见于增生细胞团内，不见于真皮内。

  近来新描述的银屑病型角化病兼具脂溢性角化病和银屑病两者的形态特点，其真实性尚有待进一步观察。最近的基因芯片分析研究认为P63异构体△Np63α的表达上调是脂溢性角化病的发病基础。

光镜下图例01  02 （棘层松解型）03  04 05 06 

倒脂溢性角化病（（反转性毛囊角化病））图例01

 脂溢性角化病各亚型图解     综述01 

参考资料 01  02 03 04

 病例报道 01 

   2．基底细胞癌( basal cell carcinoma，BCC) 

是最常见的皮肤恶性肿瘤，大多见于老年人日光照射部位，80%位于头颈部。常为表浅性结节或斑块，也可成浸润性结节或斑块，部分病例有溃疡形成。
    【病理组织学】  目前新的观点认为基底细胞癌具有向皮肤附属器分化、但分化不良而停留在分化的较原始阶段。其中的部分肿瘤细胞可以发生多向成熟分化，因而可以有多种组织学亚型，但均有一些共同特点：肿瘤组织由基底样细胞团构成，周边部细胞栅栏状排列，而中心部细胞排列较杂乱。细胞大小较一致，胞浆较少，但核深染，核膜较厚，核有一定异型性（图19-19）。
    基底细胞癌可分为如下若干亚型：

①结节型或实性型（nodulous or solid BBC） 这是最常见一型，大约60%~70%基底细胞癌属于此型。主要特点是：肿瘤由大小不一形状不甚规则的实性细胞团组成，肿瘤细胞为大小较一致的基底细胞样细胞（图19 -19）。

图19-19  结节型基底细胞癌
   肿瘤组织由基底细胞样细胞团构成，细胞大小较一致，胞浆较少，周边部细胞呈栅栏状排列

②微结节型(micronodular type)：此型结构与结节型类似，但细胞团较小，外周栅栏状结构不明显。局部复发率高于实性型。

③囊性型( cystic type)：部分或全部肿瘤团内有单个或多个囊腔形成。

④多灶表浅型( multifocal superficial BCC)：此型是基底细胞癌早期型，主要特点是基底细胞从表皮基底层成多灶性或分叶状出芽样生长，结节尚附于表皮基底层。

⑤色素性（pigmented BCC）：组织结构及细胞形态相似于结节型，但许多肿瘤细胞内有明显色素。

⑥腺样型( adenoid BCC)：肿瘤细胞成腺样及多囊状或腺网状结构。

⑦浸润型（infiltrating type）：约5%基底细胞癌属于此型，基底细胞样细胞排列成长条索状，条索宽度为4~8个细胞，有时更窄，可有蜘蛛样突起。间质成纤维细胞可稍增多，但无明显纤维化。

⑧硬斑病型或硬化型(morphea form BCC)：间质胶原纤维及成纤维细胞都有较明显增生，故又称为促纤维增生性基底细胞癌。肿瘤细胞成大小不一团或索。细胞团大多较小，甚至可成细索条或小团(3～5个细胞)埋在丰富的纤维间质中。较大肿瘤细胞团周边仍有栅栏状排列的细胞，显示肿瘤细胞朝基底细胞分化特点，这是有别于硬化性鳞癌及硬化性汗腺癌之处。这型肿瘤常浸润较深。

⑨角化型( keratotic BCC)：这型组织结构及细胞形态相似于结节型，但细胞团中心有鳞状细胞分化和角化，角化物质中可有钙化。

⑩毛囊漏斗部分化基底细胞癌( infundibulocytic BCC)：这是一种少见的基底细胞癌亚型。

⑪化生型( metatypical BCC)：此型的特点是：部分似结节型，部分似鳞状细胞癌。它不同于鳞癌的是：细胞团或巢大多在真皮浅层，部分区域有典型基底细胞癌结构，大部分肿瘤细胞不是典型鳞状细胞癌细胞，也无角化。大多为基底细胞与鳞状细胞过渡细胞，部分似造釉细胞分化。此型比一般型恶性度稍高，常见神经周浸润及淋巴管癌栓形成，间质成纤维细胞增生也较活跃。

⑫ 鳞状细胞基底细胞癌( basosquamous BCC)：肿瘤部分为典型鳞癌分化，部分为典型基底细胞癌分化，两型混杂组成或截然分开。

⑬ 纤维上皮瘤性( roepitheliomatous
BCC)：肿瘤细胞呈分支细索条或梁状，并互相连接成网状，间质常为疏松的纤维粘液样。这些分支状索或梁可与表皮相连，浸润性生长，细胞有一定异型性，梁索宽窄不一，并有分支网状，不同于腺样老年疣，后者较规则双排结构，无明显浸润。

⑭ 其他类型：向附属器分化的小汗腺型、大汗腺型、皮脂腺型，但肿瘤内有明显的基底细胞癌结构；造釉母细胞型；颗粒细胞型；透明细胞型；伴神经内分泌分化型等。肉瘤样基底细胞癌是最近描述的一个新亚型，除明确的基底细胞癌区域外，还混有异源性骨成分（骨肉瘤分化），但并未表现出更强的侵袭性生物学行为。

基底细胞癌的实际组织学类型还要多，譬如还有肌上皮分化，以及多种类型混合分化者。有些分类有一定的临床意义，有一些分类不一定有临床意义。故当分类诊断有困难时，笼统诊断基底细胞癌也可。虽然基底细胞癌可以出现一些附属器分化，大大部或基本结构还是基底细胞癌的结构，如果大部（大于60%以上的肿瘤结构）或几乎全部为其他附属器结构，则应诊断为其他附属器的恶性肿瘤。

基底细胞痣综合征( basal cell nevus syndrome)或称Gorlin's综合征：此综合征为常染色体显性遗传，9q22.3-q31上的PTCH1基因发生失活性突变，其特点是：多发性基底细胞癌、掌跖角化不良性小凹、多发性颌骨角化囊肿、硬脑膜钙化以及骨骼异常，偶尔可伴有中枢神经系统、肠系膜和内分泌器官等的异常。患者发病年龄早，多发性基底细胞癌形态多样，，甚至可有骨化生。

【免疫组化和分子遗传学】基底细胞癌Keratin(特别是低分子量型)阳性，而EMA和CEA阴性。其他标记物中通常CD10、Ber-EP4和雄激素受体（AR）阳性，而involucrin和PHLDA1(pleckstrin homology-like domain,family A,member 1)阴。CD10、Ber-EP4阳性有助于与鳞状细胞癌鉴别，而PHLDA1有助于与脂溢性角化病鉴别。

超过80%的基底细胞癌过表达P53，30%-40%具有P53基因突变。通常也表达Bcl-2，有助于与脂溢性角化病鉴别。

【播散、转移与预后】基底细胞癌常生长缓慢，表现为惰性的生物学行为，可向下侵犯皮下软组织及骨，颅面部者甚至可达中枢神经细胞。显微镜下，侵袭性强者周围的反应性间质通常较致密。远处转移罕见，发生率约万分之一，多为区域淋巴结转移。预后与浸润深度和肿瘤范围密切相关，而与异型性、核分裂数以及瘤巨细胞无关。

肉眼观 图例 01 （表浅性BCC） 02 03 

光镜下图例 01 02 03  

纤维上皮瘤性BCC:01 

各种基底细胞癌变体图片

参考资料 01  02 03 04

   3．光化性角化病（actinic keratosis）及皮角（cutaneous horn)：

光化性角化病又称为日光性角化病（solar keratosis)、老年性角化病( senile keratosis），是皮肤表皮的非典型性增生，属癌前病变，部分病例可以恶变为鳞状细胞癌。组织学上最大特点是表皮不同程度非典型性增生（图19-20），而表皮内毛囊及小汗腺部分通常不受累。至少可以分为6种组织类型：肥厚型、萎缩型、鲍温样型、棘层松解型、色素型和苔藓样型。
    皮角是临床术语，形象地描述了主要由角化物构成的皮肤角状突起性病变。病变形成柱状或角样，可以很大而似兽角。皮角可以从良性到恶性的各种皮肤角化亢进型病变伴发，因而不建议作为病理诊断名词使用。  

图 19-20老年性角化病
          表皮细胞非典型性增生

肉眼观图例 01 02 

光镜下图例 01  02 （bowenoid AK） 03  

参考资料 01 02 03 04 05 06 

（1）“光化性角化病”与“宫颈上皮内瘤变”比较学习。

  (2)“光化性角化病”与“鲍温病”的区别？

两者最大区别在于：光化性角化病“表皮不同程度非典型性增生”而不累及其内的毛囊及小汗腺部分。

组织学特点：

• ①过度不全角化，常失去颗粒层

• ②基底层细胞增生并花蕾样突向真皮

• ③与周围正常上皮比较，核分裂增加，胞核增大并核仁明显,胞浆嗜碱性增强或减弱

• ④不典型增生的基底层部上方常见轻度的海绵样变。

• ⑤基底层可发生液化变性。

• ⑥局限或广泛的棘层松解。

• ⑦真皮乳头层血管周少量淋巴细胞浸润。

 4．鳞状细胞癌( squamous cell carcinoma) 

鳞状细胞癌是发生于皮肤及鳞状上皮被覆粘膜的癌，中老年人多见。皮肤鳞状细胞癌大多发生于头面等日光照射部位，比较公认的意见认为日光或紫外线照射是诱发鳞癌的重要因素，其发生率与光暴露程度高肤色浅呈正相关。另外许多先天性及后天性皮肤病可以继发鳞癌，如着色性干皮病、疣状表皮非典型性增生、各种原因引起的皮肤瘢痕、慢性溃疡，煤焦油及烟尘及砷剂等引起的慢性损害、肾移植等器官移植患，HPV及HIV病毒感染，PUVA治疗的银屑病患者（剂量相关），慢性淤滞性皮炎以及鱼鳞病和汗孔角化病等。部分鳞癌可由日光性角化病等癌前病变恶变而来，但大多数鳞癌并不经过癌前病变。皮肤鳞癌可根据国际通用TNM分类系统进行分期。
    鳞癌肉眼上可以分为如下三型：

①结节隆起或菜花型；

②溃疡型；

③深在浸润型。
    【病理组织学】  鳞癌的组织学变化多种多样。肿瘤细胞有相似于基底细胞、棘细胞、颗粒层细胞以及角化鳞状上皮细胞等分化；还有一些肿瘤性异常分化的细胞，如小圆形细胞、梭形细胞、上皮样细胞、单核及多核瘤巨细胞及透明细胞等。组织学上可分为普通型及特殊型。
    普通型：肿瘤细胞形成大小不等团或索状排列，团索周边常可见栅栏状排列的基底细胞样细胞，栅栏细胞团内大部分细胞为棘细胞样细胞，可见细胞间桥，细胞浆较宽，浅粉染或嗜双染性，细胞成梭形或多角形，在细胞团中，位于中心部分大多可见胞浆宽、红染的角化细胞，常呈同心圆结构，中心部可为完全角化的物质，形成角化珠（图19-21）。

常规光镜下鳞癌的分化特点是：

①可见细胞间桥；

②细胞角化或角珠形成；

③有鳞状上皮层次或结构分化。

但分化较好鳞癌可见这种特征性分化，分化较低鳞癌的组织学诊断主要是根据部位、肿瘤细胞特点为排列紧密的无明显分泌的上皮性细胞，以及偶见间桥及鳞状上皮排列倾向等指标诊断。
        

图19-21  角化型鳞状细胞癌

    普通型鳞癌可根据角化分化程度分为高分化、中分化及低分化。

高分化：50%以上癌巢可见角化现象，大多有鳞状上皮排列结构特点，肿瘤细胞分化良好。

中分化：少有角化或角化珠形成，比较典型鳞状上皮分化还较易检见。

低分化：肿瘤细胞偶见角化或无角化，肿瘤细胞大多为梭形及圆形分化较低的棘细胞，大多数细胞无细胞间桥，偶见或无鳞状上皮结构分化。

有时鳞癌中也可以像基底细胞癌那样出现较多来自黑色素细胞的色素颗粒。罕见情况下可以出现印戒样细胞，甚至破骨细胞样巨细胞。
    特殊类型 

①疣状癌( verrucous carcinoma)：是一种高分化鳞状细胞癌，主要向外生长，形成疣状或息肉状或结节状或巨大湿疣状，底部呈推挤状，边缘整齐。多位于足底，与口腔等部位相应疣状癌类似，常伴有HPV感染。预后很好，但也可发生较深组织的浸润及局部淋巴结的转移。

②腺样鳞状细胞癌( adenoid SCC)：基本特点是鳞状细胞癌，鳞状上皮巢内肿瘤细胞松解形成裂隙及腺样结构（图19-22）。它与真正腺癌不同的是：胞浆及腔隙内无分泌物，有松解肿瘤细胞及坏死物；腺样腔隙衬覆矮立方或矮柱状似基底细胞分化的细胞，无明显腺上皮分化。如组织学上显示有真正腺上皮分化（腺腔上皮有明显细胞内及细胞外分泌物），又有明显鳞状上皮分化，则诊断为腺鳞癌。

③梭形细胞型鳞状细胞癌( spindle cell SCC)：肿瘤细胞大多成梭形，似梭形细胞肉瘤，但常有巢状结构，并可见灶状鳞状上皮分化或角化。个别分化较差病例，很难找见鳞状上皮分化。Vimentin通常呈阳性。当与间质肿瘤难以鉴别时，建议使用“皮肤肉瘤样肿瘤”一词。

④透明细胞性鳞状细胞癌( clear cell SCC)：有典型的鳞癌分化区，但肿瘤细胞胞浆宽、透明或空泡状。
           图19-22  腺样鳞状细胞癌
    【免疫组化和分子遗传学特征】皮肤鳞癌高分子量角蛋白和EMA阳性，且CEA常阳性，分化较低时vimentin可阳性。与基底细胞癌不同，皮肤鳞癌CD10和Ber-EP4阴性。约90%的病例具有P53突变，约95%具有E-cadherin基因启动子超甲基化。

目前尚未发现不同部位鳞癌以及原发性与转移性鳞癌的免疫组化和分子遗传学差异性标志物，因而鉴别原发性与转移性鳞癌仍依赖细致的形态学观察。
    【治疗和预后】治疗依靠手术完全切除。皮肤鳞癌整体预后非常好。与预后密切相关的因素包括肿瘤的分化、大小、浸润深度以及有无 淋巴结转移。

镜下图例 01  02 03 04

棘层松解性鳞状细胞癌图例 01 

甲下鳞状细胞癌图例01

疣状癌图例01

透明细胞性鳞状细胞癌图例01 

梭形细胞鳞状细胞癌图例01 02  

参考资料 01 02

参考文献01  

皮肤鳞状细胞癌组织类型综述

      5．角化性棘皮瘤（keratoacanthoma）：也称为浸润性棘上皮增生或浸润性棘上皮瘤(invasive acanthosis or acanthoma)，目前就其性质学界尚有争论，并且多种标记物的免疫组化表达、微卫星不稳定性以及杂合性缺失等多种技术手段都未能将其与高分化鳞癌区分开来，因而从临床实践的角度出发，最好将其看作具有自愈倾向的高分化鳞癌。

角化棘皮瘤呈杯状，内含大量角化物，边缘呈唇样。其细胞具有丰富的透明嗜酸性胞浆，异型性不明显。细胞间的中性粒细胞微脓肿是一个典型特征。（图19-23）。
      图19-23  角化性棘皮瘤
    图示病变呈杯状，内含大量角化物，边缘呈唇样

肉眼观图例01  02  03  04   05

光镜下图例 01  02  03  04  05 06 

 病例报道：巨大透明细胞棘皮瘤

参考资料 01 02 03

参考文献（全文）： 

  01 CD138鉴别角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌   

  02 端粒酶活性及COX-2作为角化棘皮瘤和鳞状细胞癌生物行为的潜在的检测标记

03 局部光动力治疗角化棘皮瘤

04 泛发性发疹性角化棘皮瘤

（1）有学者认为角化棘皮瘤来自“hair follicle”-毛囊。

   6．鲍温病( Bowen  disease)和皮肤鳞状上皮原位癌目前主流观点认为两者是同义词，常见于中老年人非日光照射部位的躯干部皮肤。发展缓慢，可持续10~ 15年，少数病例可自发消退，未经治疗的病例少数可发展为鳞状细胞癌。组织学特点是：鳞状上皮角化亢进，表皮内有多灶性程度不等的非典型性增生，部分非典型性增生灶贯通全层，形成原位癌结构（图19-24）。在棘层或增生的基底层内可见少数异型性或恶性角化不良细胞，胞浆宽、浅染或空泡状，也可红染角化，个别细胞胞浆明显红染角化。表皮内分裂像较多见，并可见病理性核分裂像。增生病变可累及汗腺或毛囊开口部。发生在阴茎和外阴粘膜的孤立性鲍温病过去曾被称为凯拉红斑瘤（erythroplasia of Queyrat）。当在该区域发生多发性鲍温样病变时，应诊断为鲍温样丘疹病。

①光化性角化病：常见于日光照射部位，虽然有轻重不一的非典型性增生，但未达全层灶，异形细胞多位于上皮的下半部分，常累及基底层细胞。而鲍温病累及上皮全层，但通常保留基底层细胞形态；

②鲍温样丘疹病( bowenoid papulosis)：发生于外生殖器或会阴及肛周，病变为多发性小结节或丘疹，不形成较大斑片或斑块状病变，大多与HPV感染有关，常可见典型挖空细胞，增生表皮病变不累及毛皮脂腺。异型性细胞未达全层，属可治愈的癌前病变。而鲍温病一般无HPV感染，极少见到挖空细胞。

学习思考： 

（1）如何理解Bowen disease病变组织学特点：

从皮肤表皮组织学来思考---表皮组织可以看成是由成千万、上百万的“表皮增殖单位”（可想象成一个柱状结构：底部-基底层数个具有增殖功能的干细胞，往上是由其分化、成熟的棘细胞、颗粒细胞、角质细胞等）密集排列构成。当一个“单位”中的干细胞发生基因突变，不受限制的增殖，可能就表现为上皮内瘤变-原位癌-鳞状细胞癌。如果多个“表皮增殖单位”都发生基因突变（相同的基因或不相同的基因突变？），各单位增殖的程度不同、不一致，早期可能表现的就是“Bowen disease”这种组织特点。

由此可以引出一个可能值得研究的课题：鲍温病是个发生多细胞、多基因变异的肿瘤吗？

“表皮增殖单位”概念参考资料 

7．Paget's病(Paget disease)：

Paget病又称湿疹样癌，分为乳腺及乳腺外型，前者95%以上有乳腺原位或浸润性导管癌。乳腺外Paget病最常见于大阴唇、阴囊和会阴，其发生机制尚有争议，约25%的病例伴有皮肤下方附属器癌，多为大汗腺型癌，10%-15%伴有内脏恶性肿瘤，如前列腺癌及肛管癌。

组织学表现为表皮内出现多少不等的恶性腺样分化的上皮细胞，淡染，胞浆透明或富于粘液，称为Paget细胞（图19-25）。罕见情况下有色素性Paget细胞的报道。

Paget细胞的特殊染色以及免疫组化的表达有异质性，常与发生邻近部位的腺体相似。

乳腺Paget病细胞粘液染色常阴性，而乳腺外Paget病细胞常粘液染色阳性。

免疫组化方面通常Paget病细胞表达CEA、EMA和低分子量CK（如CK7、CK19)。

外阴部位的Paget病细胞常表达GCDFP-15(一种大汗腺上皮标记物)和AR（雄激素受体）；

相对的会阴区Paget病细胞常表达CK20(类似结直肠腺体)。

Paget病应与湿疹样鲍温病、Paget样光化性角化病以及良性和恶性黑色素细胞病变相鉴别，需借助相应的特殊染色和免疫组化等方法。

   图19-25 Paget's病
        表皮内有胞浆透明的Paget细胞

 派杰病Paget disease :

      肉眼图例：

            乳房部位 01 02

            乳房外部位：01  02  03

   镜下图例 01  02  03  04 05  06  07  08

病例报道文献01 

参考资料 01  02  03 04