四、小气道疾病

所谓“小气道疾病”是一种非特异性的描述性名称，它包括诸多病变。病变主要累及直径小于2mm的细支气管。

多数患者临床主要症状和体征包括呼吸困难、咳嗽、阻塞性肺功能不全和胸部X线有过度充气。以下内容将涉及滤泡性细支气管炎、富细胞性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性细支气管炎、缩窄闭塞性细支气管炎、非特异性慢性细支气管炎等疾病。此外，一些小气道异常同时伴有其他病变的疾病如闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎和外源过敏性肺泡炎也在本部分叙述。

（一）滤泡性细支气管炎

滤泡性细支气管炎( follicular  bronchiolitis)是一种支气管相关淋巴组织增生性病变( hyperplasia of bronchus-associated lymphoid  tissue)。其病变限于细支气管淋巴组织增生，它是一种局限性淋巴组织增生。滤泡性细支气管炎可伴有胶原血管疾病，如类风湿关节炎、干燥综合征等，以及先天性或获得性免疫缺陷性疾病（包括AIDS）。

【光镜】滤泡性细支气管炎的特点，是在围绕细支气管壁局部淋巴组织聚集增生有淋巴滤泡形成，气腔可以受压和狭窄，其细支气管周围邻近的间质亦可见淋巴组织增生（图5-169）。

    图5-169滤泡性细支气管炎

围绕细支气管壁局部淋巴组织聚集增生，有淋巴滤泡形成，细支气管周围邻近的间质亦可见淋巴组织增生。HE

【鉴别诊断】  应与淋巴性间质性肺炎鉴别。淋巴性间质性肺炎( lymphoid interstitial pneumonia，LIP)是属于弥漫性支气管相关淋巴组织增生（后述）。其区别点是LIP不仅细支气管周围间质受累，而且病变累及肺泡间隔并沿淋巴管血管分布，呈弥漫性淋巴增生性改变；而滤泡性细支气管炎病变仅局限在细支气管局部。

（二）富细胞性细支气管炎

富细胞性细支气管炎（cellular bronchiolitis：acute bronchiolitis: chronical bronchiolitis: acute and chronical bronchiolitis)是描述性病理学名称。炎症病变位于细支气管，可伴有或不伴有其他改变如纤维化或周围细支气管化生。富细胞性细支气管炎可分为急性细支气管炎、慢性细支气管炎和混合性细支气管炎（急性和慢性细支气管炎）。急性细支气管炎，可由感染（细菌、病毒）、烟熏、有毒气体吸入、急性吸人异物等引起。急性和慢性细支气管炎可发生在惑染（细菌、病毒、支原体）、末梢细支气管扩张、过敏反应、炎性肠病相关的疾病、胶原血管疾病、原因不明（特发性）等。慢性细支气管炎可发生在末梢细支气管扩张、胶原血管疾病、炎性肠病、哮喘、移植、淋巴增生性疾病、慢性吸人异物和原因不明（特发性）等。临床表现类似其他小气道疾病。

【光镜】  急性细支气管炎，病变为急性炎症，在细支气管管腔局部，急性炎细胞充满管腔内和壁层，伴有或不伴有上皮坏死和脱落；急性和慢性细支气管炎，可见细支气管管腔和壁层急性炎伴有细支气管慢性炎细胞浸润。伴有或不伴有上皮坏死，修复性细支气管，或缩窄性细支气管炎改变。可伴有（或继发）末梢机化性肺炎；慢性细支气管炎，细支气管显示慢性炎分布在管腔内和壁层，伴有或不伴有淋巴滤泡( germinal centers)形成。

【鉴别诊断】  与弥漫性细支气管炎不同，在支气管周围间质无泡沫细胞聚集（后述）。诊断富细胞性细支气管炎的要点是，患者病变仅以细支气管炎症病变为主要发现，而无其他病变。

（三）弥漫性泛细支气管炎

弥漫性泛细支气管炎( diffuse panbronchiolitis，DPB)，最初报道在远东地区，由日本学者首先描述及报道此病。我国20世绍70年代曾有少数临床报道，自90年代中期开始有临床病理的个案报道。

患者通常隐匿缓慢发病，主要症状是慢性咳嗽、咳痰、活动时气短，由于有慢性气道感染，常引起呼吸衰竭，多数病例预后不良。各年龄组均可发病，年龄10 - 80岁，发病高峰是在40岁以后，胸部X线检查，表现两肺弥漫散在颗粒状结节影，边缘不清，直径2 - 5mm，，双下肺病变较明显，常有肺过度膨胀，病变进一步发展可有囊腔性改变和弥漫性支气管扩张，CT表现为弥漫性小圆结节状和线状阴影，支气管壁增厚，小支气管和细支气管扩张。本病大约3/4患者合并有慢性鼻旁窦炎或既往有此病历史。亦有少数报道患者合并溃疡性结肠炎、过敏性血管炎和肉芽肿病、成人T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤等。作者所在科室报道6例经开胸和胸腔镜下肺活检证实的弥漫性泛细支气管炎，其中2例伴胸腺瘤。本病患者人类白细胞抗原( HLA) BW54的检出频率高，提示与遗传有关。本病对红霉素治疗有效。

【大体】  可见肺有多个小的灰白-黄色结节，呈弥漫性分布两肺。

【光镜】  主要是以细支气管呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，呼吸性细支气管壁增厚，有炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞和组织细胞，在细支气管腔内有黏液和中性粒细胞，因病变累及细支气管壁全层故称为泛细支气管炎，在病变附近的呼吸性细支气管壁、肺泡间隔及间质中可见成堆的含脂质的泡沫样组织细胞聚集（图5-170A、B）。

图5-170弥漫性泛细支气管炎

A．病变是以细支气管呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎，细支气管腔内有黏液和中性粒细胞B．在病变附近的肺泡间隔中可见成堆的吞噬脂履的泡沫细胞。HE

【诊断与鉴别诊断】  典型的DPB患者，经临床和X线，特别是高分辨CT检查即可诊断，不需要取肺组织病理检查。对于临床及X线表现不典型的病例，需采用开胸和胸腔镜下肺活检进行病理检查证实。

弥漫性泛细支气管炎从组织病理形态上，要与各种可能伴有中心小叶间质的泡沫细胞聚集的肺脏疾病相鉴别，Iwata和Colby等。研究某些肺疾病有时也能见到泛细支气管炎样( PB-like)病变，其特点是泡沫细胞聚集在肺泡管壁内，但呼吸性细支气管壁内无泡沫细胞聚集。因此从形态学要掌握与鉴别DPB和PB-like的不同。

（四）呼吸性（吸烟者）细支气管炎

呼吸性细支气管炎( respiratory  bronchiolitis)在尸检时常发现于吸烟的病例。吸烟者伴肺癌行肺切除或其他原因而行肺活检时亦会发现有呼吸性细支气管炎改变，因此往往也称吸烟者细支气管炎( smoker's bronchiolitis)。当然在非吸烟者因周围环境影响，亦可患呼吸性细支气管炎。

【光镜】  病变沿呼吸性细支气管分布，呼吸性细支气管炎的特征是除呼吸性细支气管炎外，在呼吸性细支气管和邻近肺泡管和肺泡腔内，有巨噬细胞聚集，巨噬细胞胞浆内含黄色颗粒，普鲁士蓝染色阳性反应。

（五）缩窄闭塞性细支气管炎

缩窄闭塞性细支气管炎( constrictive obliterans bronchiolitis，COB)是闭塞性细支气管炎的一种罕见型。它的特点是细支气管内有偏心的纤维化而引起管腔狭窄。并非像BOOP那样细支气管腔是由纤维母细胞组成的息肉样组织阻塞。许多疾病伴有缩窄闭塞性细支气管炎，如同种移植特别是心肺或肺移植的排斥，骨髓移植，青霉胺药物中毒，类风湿关节炎和病毒、支原体感染以及少数原因不清（特发性）疾病。

临床表现为快速进行性呼吸困雉伴咳嗽，肺功能显示气道阻塞，伴有不同程度的限制性肺功能不全。胸部X线通常显示肺过度膨胀，而无浸润，而BOOP则表现气腔不透明。少数病例仅累及一叶肺，病变小，高透亮区以及缺乏血管的所谓单侧透明肺( unilateral hyperlucent lung，SwverJames综合征)，临床预后差，激素治疗效果差。

【光镜】  病变沿小气道分布，典型病变是在细支气管腔内有偏心纤维化的组织围绕，管腔狭窄，病变仅累及细支气管并可延伸到肺泡管和肺泡腔，细支气管管壁增厚纤维化导致细支气管闭塞，仅从与细支气管伴行的小动脉及弹力纤维染色显示细支气管残余的弹力纤维围绕在纤维化病变周围，来判断细支气管的存在。此外，病变间可见肺实质，其病变轻微（图5-171）。

图5-171  缩窄闭塞性细支气管炎

病变沿小气道分布，图上中偏左侧显示细支气管壁增厚管腔狭窄，图右侧显示细支气管纤维化，仅从与其伴行的小动脉来判断细支气管的存在。HE

值得注意的是肺活检取材标本，直接影响病理组织学检查结果。病变早期由于病变轻微，在常规HE染色容易被忽略，被认为非特异性病变。在病变晚期因纤维化甚至难以辨认细支气管，给诊断带来困难，做弹力纤维染色寻找包围在纤维化灶中的残留的细支气管，遇上述情况应结合临床及高分辨CT综合考虑其诊断。

（六）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎

闭塞性细支气管炎( bronchiolitis obliterans with organizing pneumoma．BOOP)伴机化性肺炎是一个纯病理描述性名称，它可以由许多原因引起。1969年Liebow将此病归入特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)并称其为闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP)，而后1985年Epler和Colby等的研究提出其主要病变是小气道内纤维母细胞构成的机化物，充填细支气管、肺泡管、肺泡为突出表现，从而提出闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎的命名。对于一些原因不清的BOOP，称为特发性BOOP或隐源性机化性肺炎 ( cryptogenic organizing pneumonia，COP)。诊断特发性BOOP必须具有一些临床症状和体征，以及病理形态上主要的病变是BOOP，并除外了可能引起本病的其他原因的情况下才能确认。

引起肺脏BOOP样形态学改变的原因很多如病毒、细菌感染；有毒物吸人(NO2)；胺碘酮、柳氮磺吡啶等药物中毒；类风湿关节炎，红斑狼疮；多发性肌炎等胶原血管疾病等。此外，一些疾病如肺肿瘤阻塞支气管、肺肉芽肿病变、血管炎、肺梗死、嗜酸性肺炎、过敏性肺组织炎、非特异性间质性肺炎、肺嗜酸性肉芽肿等肺部病变中有时存茌少量的BOOP样病变。

因此病理医生就活检标本对BOOP仅能作一般的形态学描述性诊断，或诊断前加“病变符合”字样，决定患者是特发性BOOP(或称COP)或者是继发于其他疾病的肺部BOOP，要结合患者的临床，包括实验室检查及X线所见等综合分析才能判断。

图5-172  闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎

A．在呼吸细支气管、肺泡管和细支气管周同肺泡腔内有由纤维母细胞组成的息肉样组织，病变区附近的肺泡间隔稍增厚，    间质单核炎细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞增生；B．高倍放大二HE

【光镜】  低倍镜下观察，病变呈斑片状分布，呼吸细支气管、肺泡管和细支气管周围肺泡腔内可见疏松纤维组织组成的息肉样组织。病变区附近的肺泡间隔增厚，间质单核炎细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞增生，远离病变部位的肺实质病理改变不明显或接近正常。高倍镜下见纤维性息肉样组织是由平行的纤维母细胞及黏液性淡染物质组成的，并有不等量的淋巴细胞、浆细胞、吞噬细胞、中性粒细胞浸润。纤维性息肉样组织表面被覆细支气管或肺泡上皮细胞(图5-172)。弹力纤维染色证实BOOP病变是在细支气管壁、肺泡管和肺泡上皮以外，从而证实BOOP病变是在气腔内局部。此外，在BOOP病变相关气腔内附近可见含脂质的巨噬细胞、泡沫细胞聚集，它们是由于细支气管阻塞而引起的内源性脂质性肺炎性改变。

对于特发性BOOP即隐源性机化性肺炎(COP)，2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合发表的多学科综合性诊哳特发性间质性肺炎的分类将其列入特发性间质性肺炎。

【鉴别诊断】  从病理形态上BOOP要与弥漫性肺泡损伤的机化期、寻常型间质性肺炎、急性间质性肺炎相鉴别（将在本节后述）。组织学鉴别诊断要点是如果气腔内有中性粒细胞，透明膜，急性细支气管炎，肉芽肿形成，明显嗜酸性粒细胞浸润和坏死等，就不能诊断为特发性BOOP( COP)。

（七）外源过敏性肺泡炎

外源过敏性肺泡炎( extrinsic allergic alveolitis，EAA)亦称过敏性肺（组织）炎( hypersensitivity pneumonitis，HP)，它是由于机体吸入各种各样有机物或无机粉尘引起过敏而发生的主要沿小气道分布的炎性肺疾病。外源过敏性肺泡炎依据患者的病程和临床表现一般分为急性、亚急性、慢性三个类型 。外源过敏性肺泡炎的组织学表现范同很广，在外源过敏性肺泡炎急性期一般很少取肺活检，多数是在患者亚急性期甚至慢性期进行肺活检术。

【光镜】  亚急性期：病变主要分布在以细支气管为中心的区域，病灶围绕细支气管，浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞及少量浆细胞。嗜伊红粒细胞和中性粒细胞不明显，纤维化也很轻微。在细支气管周及其肺间质局部可见小的非坏死性肉芽肿，主要由上皮样组织细胞、多核巨细胞和淋巴细胞组成，其界限不清（图5-173A -C）。归纳外源过敏性肺泡炎组织学的特点包括细支气管炎、间质淋巴细胞浸润和肉芽肿三种病变。然而在外源过敏性肺泡炎肺活检中，若缺乏以上具有诊断意义的三点组织改变，而是非特异性间质性肺炎的形态改变，在这种情况下要检查过敏原及临床进一步检查综合考虑决定。在肺泡腔内可见上皮样组织细胞聚集。在一些病例多核巨细胞胞浆内可见双折光性物质。大约1/2到2/3病例可见闭塞性细支气管炎灶或BOOP病灶。此外，在一些病例可见类似DIP改变。

慢性外源过敏性肺炎病理改变：晚近文献报道将慢性过敏性肺炎的组织病理形态分为UIP样纤维化型、NSIP样纤维化型和细支气管周不规则纤维化型三种类型。UIP样纤维化型：肺膜下呈斑片状，通常纤维化含细胞成分少，伴肺结构消失或破坏，可见纤维母细胞灶，其形态很类似UIP（图5-l73D、E），但极少见或缺乏蜂窝肺改变。低倍镜全面观察可见病变混有沿细支气管分布的细支气管周纤维化。在慢性外源过敏性肺泡炎近期又接触过敏原时，病理组织学可发现有许多细支气管及其周围慢性炎和多核巨细胞灶，肺间质有孤立多核巨细胞肉芽肿及其周围慢性炎等亚急性外源过敏性肺泡炎的形态特征。NSIP样纤维化型：呈线条状纤维化，时相一致和保留肺组织结构，很类似纤维化型NSIP病理组织形态，而无UIP样病灶，多取材制片并仔细观察还可见沿小气道分布有细支气管炎，在支气管及肺间质（肺泡间隔）可找到多核巨细胞肉芽肿(图5-173F、G)，甚或Schaumann体。细支气管周不规则纤维化型（或称小叶中心纤维化型）：病变分布在肺膜下区和沿细支气管，细支气管上皮下有不规则纤维母细胞及纤维化伴早期肺组织结构变形，肺间质可见多核巨细胞肉芽肿（图5-173H、I)。肺膜下区纤维化，纤维母细胞灶等UIP样纤维化。Takemura等(2008)复习回顾文献将慢性外源过敏性肺炎病理学特征概括为UIP样型(usual interstitial pneumonia-like pattern)伴肺膜下斑片纤维化、交错有正常肺泡和纤维母细胞灶，NSIP样型(nonspecific interstitial pneumonia-like pattern)和小叶中心纤维化型(centrilobular fibrosis)。与亚急性过敏性肺炎相比较，上皮样细胞肉芽肿稀少或不存在，而要仔细寻找在间质的多核巨细胞( multinuclear giant cell)。细支气管周区和小叶周区纤维化之间连接——桥形纤维化（bridging fibrosis）和小叶中心纤维化（centrilobularribrosis）是慢性过敏性肺炎显著的特征。

    图5-173  外源过敏性胂泡炎

A．病变主要围绕呼吸性细支气管分布，在细支气管周的间质，淋巴细胞及少量浆细胞浸润; B、C细支气管周的间质局部可见小的非坏死性肉芽肿。   

图5-173  慢性过敏性肺炎

D．肺膜下呈斑片状、伴肺结构消失或破坏，其形态很类似UIP;E．可见纤维母细胞灶；F、C．病变时相一致和保留肺组织结构，组织形态类似NSIP，仔细观察可见滑小气道分布有细支气管炎。在支气管及肺间质（肺泡间隔），可找到多核巨细胞肉芽肿；|L病变沿肺膜下区和沿细支气管分布，细支气管上皮下有不规则纤维母细胞及伴早期肺组织结构变形；I．间质可见多核巨细胞肉芽肿。H.E

【诊断和鉴别诊断】  过敏性肺组织炎的病理诊断和鉴别诊断，前已述及外源过敏性肺泡炎组织学的特点包括细支气管炎、间质淋巴细胞浸润和肉芽肿三部分病变，对于不能满足三种病变的病例，对病理医师来讲，需要了解有关临床资料和实验室检查资科以及结合病理所见综合考虑。如无临床资料、影像学和实验室检查资料，病理诊断只能是描述性，需提示临床医师结合临床病史、影像学和实验室检查资料等综合考虑。慢性过敏性肺炎组织形态上应与寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎鉴别。

（八）气道中心性间质纤维化

自从Churg等报道和提出“气道中心性间质纤维化”（airway-centered interstitial fibrosis）后，国内外陆续有病例报道。Churg等作者研究显示，在12例气道中心性间质纤维化的患者中，临床表现为慢性咳嗽及缓慢进展性呼吸困难，病程通常大于1年，女：男=2:1，发病年龄常在40 - 65岁，平均54岁。肺功能为限制性通气功能障碍。部分患者支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞有轻一中度增多。胸部X线主要表现为呈弥漫网状结节浸润，分布在中心肺野。胸部CT显示支气管血管周间质增厚和牵引性支气管扩张，伴气道壁增厚及周围纤维化。

【光镜】  低倍镜下观察病变主要为膜性和呼吸性细支气管中心性间质纤维化，细支气管常狭窄或破坏，病变延续至肺膜下，可见细支气管壁上皮下纤维化，但更常见细支气管外膜纤维性增厚，但绝无肉芽肿性蟆塞或致密纤维化（图5-174A）；在一些病例有细支气管平滑肌增生以及可见气道壁慢性炎性浸润（图5-174B）；在纤维化的肺泡壁，有明显细支气管化生上皮被覆（图5-174C）；多数病例间质炎症稀少或有少量淋巴细胞和浆细胞；气腔一般不含或含少量巨噬细胞。病变波及肺膜及肺膜下，肺膜纤维性增厚并与广泛细支气管周纤维化相连呈斑片状。

    图5-174气道中心性间质纤维化

A．病变沿细支气管分布，细支气管中心性间质纤维化并延伸至肺膜下，细支气管壁及细支气管外膜纤维性增厚，无肉芽肿性填塞或致密纤维化区；B．细支气管管壁增厚，平滑肌增生，外膜纤维性增厚及气道壁显示慢性炎；C．纤维化的肺泡壁，有明显细    支气管化生上皮被覆。HE

【诊断与鉴别诊断】  Churgl等报道12例中6例有养鸽、烟雾等暴露史，但肺无相应形态学依据；Serrano等报道一例认为患者发病与烟雾有关；Fenton等认为过敏性肺组织炎是气道中心性间质纤维化的病因之一。可见气道中心性间质纤维化是形态学的命名，可能是某些疾病引起的继发性改变，原因不明的气道中心性间质纤维化称特发性。在无充分临床资料的情况下，病理医生只能做出“病变符合气道中心性间质纤维化”的单纯形态学表述和诊断。

临床上要与外源性过敏性肺泡炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病鉴别。

病理形态要与呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病( RBAILD)鉴别，RBAILD显示轻度气道和间质炎症，间质纤维化不如气道中心性间质纤维化( ACIF)明显，肺泡腔及小气道明显巨噬细胞聚集（所谓色素性巨噬细胞），而在ACIF则不明显。慢性过敏性肺炎的病变分布和纤维化与ACIF相似，有时给鉴别带来困难，这需要仔细寻找间质多核巨细胞或肉芽肿改变，因为ACIF间质绝无多核巨细胞或肉芽肿出现。