（二）霍奇金淋巴瘤
    霍奇金淋巴瘤( Hodgkin Lymphoma HL)即霍奇金氏
病( HD)。1997年世界卫生组织“淋巴造血组织肿瘤分
类”说明中认为近年的研究已经表明本瘤的瘤细胞属性
为淋巴细胞，故更名为“霍奇金淋巴瘤”。然而“HD”
的名称已经沿用了一百余年，因此世界卫生组织召开的
Airlie House会议决定两个名称均可使用。
    【临床要点】  患者以男性为多，男女比例为2.6：1。
发病年龄从幼年至老年（平均年龄为30岁）。往往开始
为一无痛性淋巴结肿大，后来出现乏力、发热、盗汗、体
重减轻等全身症状以及贫血，有时伴随全身瘙痒。
    绝大多数HD都自淋巴结开始，其中以颈部等浅淋巴
结和纵隔淋巴结尤为常见。原发于腹腔淋巴结者是很少
的。原发于结外淋巴组织如消化道、呼吸道等更为罕见。
过去的不少病例经过复习，发现HD的诊断不尽正确，其
中不少是非霍奇金淋巴瘤。因为20世纪八十年代以前对
黏膜相关淋巴组织的认识还很肤浅，不知道从它发生的非
霍奇金淋巴瘤可以出现R-S样的巨细胞。其他如原发于
脑、骨等的HD虽文献中时有个案报道，但其可靠性值得
怀疑。

    【病理所见】病变淋巴结增大，粘连成块，质地颇
硬。病变中最为特征者乃可见R-S细胞及其变异型。
    1．肿瘤细胞
    (1)诊断性R-S细胞它为一直径15 μm~ 45 μm之
  巨细胞，胞浆较丰富，嗜双染性。具有两个形态相同，状
  如鹰眼的所谓“镜影”核。核圆形或卵圆形，染色质稀
  少，最突出者为各个核均有一个大而红染的包涵体样核
  仁，其边界清晰，其周围有空晕围绕。识别典型的RS细
  胞之形态颇为重要，因为众多的淋巴结炎症、反应性病变
  和肿瘤时出现的免疫母细胞、转移癌细胞等都可以与RS
  细胞相似而需要加以鉴别。在实际工作中淋巴结的传染性
  单核细胞增多症和颈淋巴结的转移性泡状核鼻咽癌被误诊
  为HL者不在少数。
    (2)非诊断性R-S细胞（RS细胞变异型）共四种：
    ①多倍型：多个核膜极薄，核仁小，染色质稀少的核
  互相重叠。胞浆透明。在英文文献中俗称“爆米花细
  胞”。此变异型主要见于淋巴细胞为主型。
    ②陷窝（腔隙）型：此型细胞大而圆，胞浆丰富，B-5固
  定的材料中呈极淡的粉色，但在甲醛固定的标本中则因胞
  浆收缩，在低倍光镜下此细胞所在部位形成空洞，故它在淋
  巴细胞等细胞的背景中形成与骨细胞的陷窝相似的小孔而
  得名。核1~2个或更多而成串排列，核膜染色质和核仁均
  与多倍型相似。本变异型主要见于结节硬化型。
    ③单核型：其形态相当典型R-S细胞的一半，单个
  核，又称H细胞，在各类型均可见到。
    ④肉瘤型：细胞显著间变，大小形态极不规则。核仁
  可能还保留一些RS细胞的特点。有时和RS细胞已经相
  距甚远。此型主要见于淋巴细胞衰减型。
    ⑤干尸细胞：它是上述瘤细胞发生凋亡的结果。单个
  散在分布。胞浆和核均深染，结构不清，在低倍下十分注
  目。千尸细胞与普通坏死细胞的不同点在于核浆的轮廓仍
  可辨认，并且它与周围相脱离，以及不成片地出现。虽然
  它不是霍奇金淋巴瘤所特有的细胞，但在其他病变却很少
  见。正确辨认它对诊断具有相当价值。
    2．背景成分与肿瘤细胞相对而言任何肿瘤都有背
  景细胞存在，但是霍奇金淋巴瘤的背景所占比例及其构成
  的多样是全身肿瘤中所独一无二的。它可占到肿瘤所有细
  胞的绝大部分，甚至99%。其构成包括嗜酸性粒细胞、
  浆细胞、小淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞和间质。小
  淋巴细胞中多数为T细胞。嗜酸性粒细胞数量可达到相当
  的程度。中性粒细胞大量存在和“坏死”两者一起与临
  床上的“B”症状有关。间质如果以无细胞性的胶原为主
  者比细胞性非胶原的纤维化为主的预后好。
    3．分型和各亚型的病理特点
    (1)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NL-
  PHL)：本型约占霍奇金淋巴瘤的5%。它是来自相当于滤
  泡中心母细胞的单克隆性的B细胞肿瘤。男性居多，平
均年龄<35岁。很少出现全身症状。绝大多数为I期A
或Ⅱ期A。淋巴结肿大进展缓慢。主要在颈淋巴结，其次
为腋下和鼠鼷淋巴结。纵隔淋巴结、脾和骨髓很少累及。
预后极好，十年生存率高达80%。约3%~ 5%病例可能
转化为大B细胞淋巴瘤或其他类型霍奇金淋巴瘤。
    病变表现为“结节性”或“结节性伴有弥漫性”(图
14-24)。淋巴结的结构基本消失，但可以找到少数残存的
滤泡的情况并不少见。低倍光镜下病变呈红蓝斑片状，分
别相应于淋巴细胞和组织细胞比较集中的部位。淋巴细胞
分化基本良好，组织细胞亦然。多倍型RS细胞数量一般
都甚少，必须仔细寻找。单核型和多倍型RS细胞尚能找
见，而典型的RS细胞却往往难以找到。比较具有特征性
的肿瘤细胞的胞核呈“爆米花样”（图14 -25）。嗜酸性粒
细胞、浆细胞和外周的中性粒细胞为数不多，纤维化基本
不出现。进行转化生发中心和本型之间具有一定关系。它
可存在于病变中，也可出现在NLPHL之前或之后。其性
质是否为肿瘤尚未肯定，所以当在活检中发现进行性转化
生发中心时就要谨慎地除外NLPHL的存在。如果还有肿
大的淋巴结再次活检是必要的，同时密切随诊。部分
图14-24结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
    淋巴结结构破坏，由大结节取代
  图14-25结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
“爆米花”细胞，核呈分叶状，散在分布于小淋巴细胞背景中
结节性病变的周围正常淋巴结组织，包括滤泡和淋巴窦，
被压迫而存在于被膜下区域，低倍镜下与病变之间形成弧
形分界颇具特征性。
    CD21、CD35显示结节为滤泡齿突细胞构成的网络，
其中绝大多数为B细胞。多倍型RS细胞呈CD20强膜阳
性（图14-26）。J链和EMA约见于50%病例。与经典型
RS细胞不同，CD15和CD30阴性。近年注意到Oct2和
BOB．1对此细胞具有特异性，可用于它和经典型霍奇金
淋巴瘤相鉴别。单个多倍型RS细胞的DNA分析可见
Ig基因重排。潜伏性EBV感染可能见于淋巴细胞，而不
见于多倍型RS细胞。
图14-26结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
    “爆米花”细胞呈CD20阳性
    一般LP往往为临床I期A和Ⅱ期A，很少出现全身
症状，一般情况良好，淋巴结增大缓慢，因此不少缺乏经
验的病理医师会在诊断时发生迟疑，尤其病变中找不到典
型的R-S细胞时。
    LP在诊断时需要与免疫母细胞性淋巴结反应性增生、
传染性单核细胞增生症、富于T细胞的大B细胞淋巴瘤
及高分化淋巴细胞淋巴瘤等相鉴别。多倍型和典型R-S细
胞的发现有重大的意义。
    (2)经典型霍奇金淋巴瘤(classic, Hodgkin's lympho-
ma)：绝大多数来自滤泡中心细胞（达98%），极少数来
自外周T细胞。它有四种亚型，其中的H/RS细胞的免疫
表型及遗传特征都相同，但其临床表现和EB病毒的伴随
有所区别。经典型H/RS细胞都CD30+、CD15+/-
CD68 -。由PAX5基因编码的产物一B细胞特异性活化物蛋
白(B cell activator protien BSAP)阳性见于约95%病例。
EMA -和BSAP+不同于Ki-l(+)大细胞间变性淋巴瘤，
因此可用于两者的鉴别。CD45阴性，并一般T/B细胞相
关抗原都阴性是与非霍奇金淋巴瘤的重要区别。EB病毒
编码的潜伏膜蛋白( LMP)在部分病例阳性，其阳性率随
各亚型和发病地区而异。
    ①结节硬化经典霍奇金淋巴瘤( nodular sclerosis clas—
sic Hodgkin's lymphoma，NSCHL)  本型以好发于女性，
发病年龄多在20~ 40岁之间，累及纵隔的比例特别高等
特点有别于其他亚型。在西方国家占诸亚型之首位，占
HL总数之50%~ 70%。就诊时多为I期A和Ⅱ期A，个
别则为Ⅱ期B和Ⅲ期B，具有B症状者约占40%。
    病变以淋巴结被膜结缔组织增生高度增厚并深入淋巴
结实质将病变组织分割成结节状构造以及陷窝型细胞的存
在为两大特征（图14-27）。增生结缔组织之胶原纤维平
行排列并玻璃样变，并在偏光显微镜下呈双折光性等特点
可区别于淋巴细胞衰减型中的广泛弥漫纤维化。结节内的
病变中陷窝型细胞一般小难找见。有时甚至数目甚多而连
成片，称为“合体细胞型结节硬化”，此类型并无特有的
临床特点和预后经过，只是在诊断中需要与转移癌、黑色
素瘤、生殖细胞瘤等相区别。
  图14-27  结节硬化经典霍奇金淋巴瘤
陷窝型RS细胞散在分布于小淋巴细胞、浆细胞和
    嗜酸性粒细胞组成的背景中
    为了进一步提高结节硬化型的疗效，英国学者对占全
部HL病例一半以E的NS病例区别对待，根据病变结节
的组成成分将NS分为二十三种亚型，经归并后成七种亚
型（LP、LP-MC、MC、MC伴有纤维化，MC伴有瘤细胞
多形性，MC-LD，LD）。为了在实际应用中更加简明并提
高重复性，将前四种合为一级( Grade I)。
    后三种合为二级( GradeⅡ)‘”1。G I和GⅡ在治疗
和预后方面具有显著的差别，十年生存率为72010和47%。
因此在作NS病理诊断时没有进一步注明GI和GⅡ是不
够完善的。
    ②富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤( LRCHL)  本
型以H/RS细胞散在子结节或弥漫的富于大量淋巴细胞而
缺乏中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的背景为特征。1994年
REAL分类中首次出现这个诊断，作为暂定型提出，2001
年WHO分类中明确列为独立类型。它和NLPHL具有不
少共同之处，譬如发病率约5%，大多数病人为I期或Ⅱ
期，“B”症状少见，男性占79%，预后好等。惟反复复
发比NLPHL为少，如果复发则其预后比NLPHL的复发
差。
    病变呈现结节性者较多。弥漫性者较少。其中的肿瘤
细胞不仅多，而且它的形态及免疫表型都为经典型的RS
细胞，因此有别于NLPHL。镜下形态和NLPHL，NS，MC
都有重叠。病变结节以小淋巴细胞为主，其中可能还有退
化的生发中心。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞都很
少（此点不同于MC和NS），并且不难找到典型的RS细
胞（此点有别于NLPHL），常位于扩展的外套层中。弥漫
性病变的小淋巴细胞（几乎都是T细胞）背景里可能混
杂有多数组织细胞（图14-28）。
图14-28富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤
单核型RS细胞散在分布于小淋巴细胞组成的背景中
    ③混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤( MCCHL)  本型
是介于惰性的LP和侵袭性的LD之间的“中间型”。实
际上它包容着所有不具备LP，NS，和LD典型特点的病
例。它的病变成分也介于LP和LD两个极端之间，以多
种成分的细胞组成为特征。小淋巴细胞、组织细胞、嗜
酸性粒细胞、浆细胞、中性粒细胞等都易找见。单核型
RS变异型数量多少不等，但一般不难看到（图14 -29）。
典型R-S细胞也总能找到。小坏死灶可有可无，纤维化
亦然。有些病例嗜酸性粒细胞极多，甚至形成“嗜酸性
  图14-29  混合型经典霍奇金淋巴瘤
单核型RS细胞散在分布于小淋巴细胞、浆细胞、
    嗜酸性粒细胞和组织细胞组成的背景中
脓肿”。EBV感染的证据一“LMP”的检出率比其他类型
高，约为75%左右（图14-30）。平均年龄为37岁。
“B”症状，Ⅲ期及Ⅳ期都很常见。脾累及约见于30%，
骨髓累及见于10 010。
    图14-30  混合型经典霍奇金淋巴瘤
HRS细胞呈EBV潜伏期膜蛋白抗原(LMP-1)阳性
    ④淋巴细胞衰减型经典霍奇金淋巴瘤( LDCHL)  此
型具有三个特点：淋巴细胞显著减少、RS细胞丰富而间
变以及不同程度的纤维化。因此低倍光镜下病变淋巴结看
来细胞成分疏松而成所谓“荒芜”图像。肿瘤细胞与其
他各种细胞成分的比例较之LP和MC相对较多，肿瘤细
胞间变明显，单核或多核有时与RS细胞及单核型相距甚
远，此乃所谓“肉瘤型或变异型RS细胞”（图14-31）。
坏死灶和纤维化均不少见。坏死区呈红染之蛋白性纤维状
物质。纤维化灶不呈双折光性，而与NS相区别。
图14-31  淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤
肉瘸型RS细胞及中等大瘤细胞增多，淋巴细胞减少
    本型最为少见，男性占75 qo。主要发生在腹腔及腹
膜后淋巴结。骨髓常累及。外周淋巴结比较少见。多为Ⅲ
期或Ⅳ期，常伴有“B”症状。过去本型病呈侵袭，预后
很差，但是应用了现代治疗手段以后，其预后和临床分期
相同的其他经典型相似。
    五种类型的划分在一般的病例都能作出，遇到交界病
例时下列诊断标准有助于划界：在LP病变背景中典型的
R-S细胞较容易找见时应划为MC。NS的病变结节虽有结
缔组织间隔但无双折光性硬化时也划为MC。只有整个淋
巴结都为淋巴细胞衰减的形态表现才划分LD，如果还有
些区域结节形成，并有陷窝型变异型和双折光性胶原存在
则划分为NSGII。在MC病变中出现LP和LD区域和陷窝
型变异型（但无硬化一所谓“NS细胞期”）在生存方面并
无区别。
    4．结外累及骨髓中没有淋巴管，所以骨髓中肿瘤
浸润即意味着血行播散（Ⅳ期）。转移性HL病灶常表现
为纤维化，其周围可有少量出血，RS细胞往往不容易找
见，因此常成为诊断难题。病变多为局限性，经常须多处
活检才能获得诊断。
    脾累及约见于20qo。病变累及白髓而不累及红髓是
霍奇金淋巴瘤的特点。脾大小正常并不能除外脾的累及，
甚至小于正常的脾也可能存在病变。此乃所谓“隐性霍
奇金淋巴瘤”，脾的病变可以很小，因此在病检时须切成
2~ 3mm的薄片，而且多处取材，才不致遗漏。
    胸腺累及时常发生“囊性变”，并发生显著上皮样肉
芽肿反应，因此极易误诊为“肉芽肿性胸腺瘤”，需要特
别谨慎。
    其他结外累及常常组织学改变很不典型，经常不能界
定它的亚型。
    5．鉴别诊断HD病变多样，始终是病理诊断中的
一大难点。在较早期的病变淋巴结，病变仅累及副皮
质区而有相当数量的反应性滤泡存在的话，缺乏经验
的医生在诊断时会迟疑不决。现将此种病变专门命名
为“滤泡间HD”以资提醒，防止遗漏。HD大多数自
淋巴结的副皮质开始，所以残存个别反应性滤泡是不
足为奇的。
    最常与霍奇金淋巴瘤相混淆而导致误诊的疾病有
反应性增生（包括非特异性淋巴结炎，传染性单核细
胞增生症、抗痉厥药物淋巴结病、异常免疫反应、血
管免疫母细胞性淋巴结病）、颈淋巴结鼻咽癌转移、非
霍奇金淋巴瘤（尤其T细胞淋巴瘤、大细胞间变性淋
巴瘤）等。对黏膜相关淋巴瘤和其他结外淋巴瘤的病
变变化幅度的生疏也可能误诊为霍奇金淋巴瘤。1999
年Fellbaum报告了一种“相似于霍奇金淋巴瘤的淋巴
结炎”更需分外注意。
    6．扩散霍奇金淋巴瘤有两种扩散方式，连续扩散
和断续扩散。根据大量深入的分期研究表明前者占98%，
所以连续扩散是霍奇金淋巴瘤的主要方式。连续扩散可通
过：①经由输出淋巴管从一组淋巴结扩展到下一组所谓
“下游淋巴结”。②直接扩展到邻近软组织，再侵犯结外
器官。连续扩散是设计霍奇金淋巴瘤放射治疗的基础。不
仅要对病变区淋巴结进行放射，而且放射野还要包括其上
游淋巴结。
    断续扩散有经淋巴管逆流和经血管扩散两种方式。组
织切片上可以观察到淋巴结的输入／出淋巴管和淋巴窦内
存在包括RS细胞在内的霍奇金病变，以及淋巴结旁软组
织的动脉腔内及动脉壁霍奇金病变浸润。淋巴管扩散比血
管扩散阶段要早若干年。淋巴管扩散的范围可以估计，局
部治疗常可奏效。到了血管扩散阶段进展就非常迅速。循
血管扩散到脑膜、胃肠、肌肉的病例极为少见，仅见于广
泛进行性致死病例和并发HIV感染的病例，因此不要在
上述部位轻易作霍奇金淋巴瘤的诊断。
    过去主要依靠剖腹探查（CT和磁共振还不普遍时）
进行HL的病理分期时发现本病血播的规律：①脾往往是
血行转移最早的部位。②肝的转移都继发于脾的病变，没
有脾的病变而出现肝转移的病例是很少的。③在腹腔淋巴
结中脾门淋巴结和腹腔淋巴结最常累及，而肠系膜淋巴结
则很少累及。④脾的病变为灶性分布，因此病检时必须切
成很薄的薄片以免遗漏。每见一处肉眼检查有怀疑的部位
都应取材作切片检查。⑤脾内病灶的数目与预后有关。一
般脾重超过四百克者几乎都有累及，但在四百克以下者也
不排除阳性的可能。
    连续扩散多见于淋巴细胞为主型及结节硬化型。淋巴
细胞衰减型和侵袭性强的混和细胞型可发生血管扩散。
    7．治疗对病理组织学的影响  霍奇金淋巴瘤经治疗
后病理组织学可发生重大改变，以至根据病变难于作出诊
断。尸解标本中往往很难找到RS细胞，有时可与非霍奇
金淋巴瘤相混淆。治疗后形成的“局灶性玻璃样变疤痕”
可不消散而长期存在，临床上可误认为疾病没有治愈。化
疗及放疗后长期生存者少数后来出现白血病等造血系统肿
瘤，这些肿瘤对治疗常不敏感，因而预后不良。何时为第
二肿瘤出现的高峰尚不清楚，因在首次治疗十年后还可继
续出现。
    8．分期和预后  既往HL的亚型对预后有很大的影
响。近年来由于高压放疗等治疗手段的进步，部分地抹杀
了五种亚型在预后的差异。在影响预后方面临床分期起着
更重要的作用。I和Ⅱ期A目前五年生存率几乎达到百
分之百。Ⅲ和Ⅳ期患者中50%可达到长期无瘤生存。但
是由于各国治疗手段的差别以及社会经济状况和收治患者
对象的不同，HL的治愈率和生存率有很大的差距(表
14-4)。
    分期对治疗及预后都至为重要，对局现病变采用扩大
放射或全身淋巴结放射。播散病例则采用联合化疗。
    和预后有关的因素有：①有无三大症状，即“A”
抑“B”。②大块病变者预后不良（尤在纵隔）。③广泛
脾累及、肝累及和骨髓累及者预后不良。④高于60岁者
预后不良。上述因素不仅影响预后，还决定治疗方案的
选择，如有“B”症状，纵隔有大肿块者就须用放疗结
合化疗。
    表14-4 Cotswolds会议(1989)修订Ann Arbor分期
    __________________________一
    I  累及一个淋巴结区或结外某淋巴结构（如脾，
    胸腺，韦氏环等）。
    Ⅱ  累及横膈一侧的两个或两个以上淋巴结区。累
    及的部位数用附缀表明（如Ⅱ．3）。
    Ⅲ  累及横膈两侧的淋巴结区或结外淋巴结构。
    Ⅲ．1伴随或不伴随脾，肺门，腹腔，或肝门淋
    巴结累及
    Ⅲ一2伴有主动脉旁，髂，肠系膜淋巴结累及
    Ⅳ  累及超越I期中某一结外淋巴结构的结外部位
    9．R-S细胞的来源历来对RS细胞的来源有组织细
    胞源和淋巴细胞源两种观点。Rappaport（1966年）基于
    一般染色切片的光镜观察，认为R-S细胞是非典型组织细
    胞。Mori和Lennert（1969年）从电镜观察认为它是异常
    的网状细胞。Kaplan（1977年）根据体外培养和异位移
    植的观察认为RS细胞是肿瘤性巨噬细胞。而Lukes等对
    传染性单核细胞增生症的研究，看到从免疫母细胞转化为
    R-S细胞的形态，因此认为RS细胞来自B细胞。Leech
    （1973年）用抗人Ig发现R-S细胞呈点状的膜荧光和或
    胞浆内斑点荧光而证实具有合成Ig的能力，这是R-S细
    胞来自B细胞的有为证据。然而进一步观察发现大多数
    R-S细胞的胞浆Ig是多克隆的，似乎表明R-S细胞的胞浆
    Ig并非自身所合成而是从环境中吸收Ig的结果。
    1982年Schaadt等通过单克隆抗体研究证明RS细胞
    来自淋巴组织中一种以前未被认识的细胞群-Ki-l阳性细
    胞。他们发现在一培养成功的霍奇金淋巴瘤细胞株(Ki-
    1)对各种已知针对T细胞、B细胞、巨噬细胞、交指状
    齿突细胞、滤泡齿突细胞、红细胞、血小板的抗体皆阴
    性，而各种HD类型的R-S细胞均对用Ki-l阳性细胞株免
    疫小鼠而制备得到的单克隆抗体呈阳性反应。因此认为霍
    奇金淋巴瘤就是来自这种特殊的“Ki-l阳性细胞”。现知
    Ki-l (CD30)是存在于高度活化的淋巴细胞（T和B）表
    面的抗原，故R-S细胞来自某种淋巴细胞，绝大多数病例
    为相当于生发中心母细胞阶段的B细胞。