第三节  骨肿瘤各论

       一、成骨性肿瘤( osteogenic tumors)

（一）骨瘤

骨瘤( osteoma)是致密骨组成的外突性肿块，好发在颅面骨，额窦最常见，筛窦次之。多发生在30 - 50岁，男:女≈2:1，一般无症状，除伴感染或肿物过大引起鼻窦阻塞，可引起相应症状。关于此病的发病机制，Aegerter认为是骨的错构瘤。Jaffe认为是纤维-骨病变的硬化阶段。本病多为单发，偶见多发且可伴肠息肉及软组织肿瘤，后者称为Gardner综合征。

【大体】  为硬度不等的不规则肿块，硬者如岩石，软者如橡皮。

【光镜】  由成熟但无哈弗斯系统的板层骨组成，粗大的骨小梁连接成网，骨小梁间有疏松的纤维结缔组织(图16-1)。按骨与纤维比例的不同分为致密型骨瘤和疏松型骨瘤。前者质地硬，骨小梁密集，间隙小，纤维少，不见骨髓造血成分；后者质地较软，骨小梁略柿疏，间隙大间隙中有大量纤维，并可见脂肪及骨髓造亦成分。本病也偶发生在长骨，它可能系骨软骨瘤的软骨帽完全骨化所形成。

                图16-1骨瘤

致密板层骨连接成网，其间疏松的纤维血管组织

现认为骨瘤不是真正肿瘤，故在未收录在新骨肿瘤分类中。

（二）骨样骨瘤

骨样骨瘤( osteoid osteoma)是骨母细胞及其产生骨样组织的良性骨肿瘤，发病率占良性骨肿瘤1. 6%。患者男女之比2:1，多见于11 - 30岁年龄组。好发部位为长骨，如股骨、胫骨、腓骨及脊柱。病变体积小，直径lcm左右，不超过2cm。长骨的病变多位于干骺端的骨皮质内，脊柱的病变多在椎体的附件，发生在关节囊内者常伴滑膜炎症反应。患部强烈疼痛为突出特点，疼痛定位明确，入夜加剧，口服水杨酸类药物可缓解。发生在关节囊的可因活动牵拉而诱发疼痛。本瘤中前列腺素代谢水平很高，可能与疼痛有关。切除病灶后疼痛消失。

【影像学】在皮质或髓腔中，骨样骨瘤显示特征性透光巢，周围绕以反应性硬化骨，巢中心可有钙化，形成典型“鸟眼征”。发生在骨皮质者反应骨范围较大而中间的透光巢较小，容易忽略；发生在关节囊内的硬化不明显，但可引起滑膜增生及关节肿胀；四环素荧光技术( tetracycline fluorescence)常可帮助诊断。

【大体】  界限清楚的类圆形瘤巢( nidus)位于反应性的硬化骨内，淡粉色或暗红色肉芽状。

【光镜】  病变随时间长短成熟程度不同，早期为骨母细胞增生，纤细的骨样组织或小梁状的编织骨连接成网，骨小梁间为疏松纤维血管组织（图16-2）；久之骨样组织增宽、致密、逐渐钙化，间质减少，形成X线上的中心钙化灶。骨样骨瘤的骨小梁不会成熟为板层骨，而周边反应性的硬化骨则是具有哈弗斯系统的板层骨，二者界限分明。由于瘤巢体积小，且埋于硬化骨中，取材较为困难，且有时瘤巢钙化，冷冻切片难以成功。近年来常采用四环素荧光检查法，既安全又准确。术前患者口服四环素1-2天，术中取下标本后在暗室中用紫外线照射，中心巢则发生金黄色荧光，若不出现荧光则未找到病变。

【电镜】  肿瘤细胞中包括少量骨祖细胞及大量骨母细胞。前者卵圆形、核大、核膜光滑、染色质均匀，胞质少内有大量α糖原颗粒、线粒体多、大小一致并有少量粗面内质网。骨母细胞为多边形，细胞边缘多数突起，胞核偏心，胞膜不平整，胞质内大量粗面内质网，囊池膨胀，其内充满蛋白性物质，线粒体中等量，少量糖原颗粒及微丝。

图16-2骨样骨瘤（低倍）HE

左上示瘤巢，右下示周围硬化骨

【鉴别诊断】

1．骨母细胞瘤  瘤体大于2cm，疼痛及周围硬化不如骨样骨瘤明显。镜下显示骨母细胞更丰富，骨小梁较宽连接成网状。

2．内生骨疣  表现为正常组织中有片块状骨岛，主要由成熟板层骨构成，临床无疼痛。

（三）骨母细胞瘤

骨母细胞瘤( osteoblastoma)组织学上与骨样骨瘤相似，又称巨大骨样骨瘤( giant osteoid osteoma)。瘤体大于2cm，多为4 - 6cm。疼痛及周围骨反应不如骨样骨瘤严重。患者常见于10 -30岁，30岁以下占75%，男：女≈2：1。约1/2的病例发生在下肢长骨，如胫骨、股骨的干骺或骨干的松质骨内，很少累及骨骺或骺板。另一常见发病部位在脊柱，多见椎体后部如椎弓、棘突；患部轻微疼痛。

【影像学】肿物类圆形、边界清楚的偏心性、膨胀性、溶骨病变，周围有薄层反应骨包绕。中心溶骨区大于2cm，可伴钙化。发生在脊柱的病变平片上很难辨认，CT是重要的诊断方法。

【大体】 瘤体呈膨胀性生长，压迫周围骨质形成薄层骨壳，内肿瘤组织为红褐色肉芽状，沙砾感，体积大者可见囊性变。

【光镜】  增生的骨母细胞及其产生的骨样组织和小梁状的骨组织构成肿瘤基本成分。骨母细胞呈单行紧贴骨小梁，卵圆形或多角形，增生活跃，但形态单一，无异型性，很少见核分裂象；骨小梁时有连接成网，其间有富含小血管的疏松结缔组织，散在分布小型的多核巨细胞（图16-3）。

图16-3骨母细胞瘤

A．骨样组织及小梁状的骨组织，间质散在分布小型多核巨细胞；B．肥硕的骨母细胞呈单行衬覆于骨小梁周边，细胞异型性不明显，骨小梁间为富含小血管的疏松纤维结缔组织

【鉴别诊断】

1．骨样骨瘤此项前已述及。

2．普通型骨肉瘤  二者均可见于青少年，骨母细胞瘤组织形态学上与骨母细胞型骨肉瘤易于混淆。骨肉瘤局部及全身症状重，患部肿痛，皮温高；好发于膝关节上下部位，极少发生在脊柱；影像学：骨肉瘤骨质破坏明显，可见日光样骨膜反应及软组织肿块，常发生早期转移；而骨母细胞瘤界限清晰，时有硬化缘，不见侵袭性破坏和转移；光镜下：骨母细胞瘤骨样组织与相邻的宿主板层骨之间边缘锐利，缺乏渗透或浸润现象，骨小梁衬覆单行的骨母细胞，形态规则，成分单一，核分裂象少见，骨小梁间为非肿瘤性疏松结蒂组织；而骨肉瘤源于多潜能的间叶细胞，具有肿瘤性成骨、成软骨及成纤维的能力，易见核分裂及病理核分裂象，常见肿瘤性坏死；肿瘤成分间残留有板层骨组织，此说明侵蚀破坏宿主骨的现象。

（四）骨肉瘤

骨肉瘤( osteosarcoma)是以肉瘤细胞直接形成骨或骨样组织为特点的恶性成骨性肿瘤。该肿瘤早年也被称作成骨肉瘤( osteogenic sarcoma)，但骨肉瘤的名称更为确切，现已受到广泛应用。骨肉瘤为最常见的原发性恶性骨肿瘤，国内资料中，骨肉瘤占恶性骨肿瘤的34. 19%，居首位；而欧美国家骨髓瘤占首位。               

【骨肉瘤的类型】骨肉瘤分为原发性和继发性，原发性骨肉瘤根据所处骨的部位又分为骨内骨肉瘤（大多为普通型骨肉瘤）和骨表面骨肉瘤，其中90%是普通型骨肉瘤。根据其主要成分的不同分为：骨母细胞型、软骨母细胞型及纤维母细胞型骨肉瘤三大类。另有一些少见组织学类型由于不同于普通型骨肉瘤的临床、影像学、生物学行为而被认为是独立性组织学类型：毛细血管扩张型骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、低级别中心型骨肉瘤、皮质内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤。继发性骨肉瘤是由其他骨肿瘤或骨病演化而来，如Paget病、动脉瘤样骨囊肿、纤维结构不良、其他肿瘤放疗后等。

1．普通型骨肉瘤  普通型骨肉瘤( conventional osteosarcoma)又称经典型骨肉瘤(classic osteosarcoma)，是最为常见的恶性骨肿瘤。骨肉瘤患者男性多于女性，好发于青少年，其中11 - 20岁占47. 5%，21 - 30岁占28.7%；10岁以前及40岁以后较少见。骨肉瘤最常累及的是股骨(47%)、胫骨(26.3%)，其次是肱骨、颌骨、腓骨及骨盆，由此可见骨肉瘤好发部位是长骨，尤以股骨下端、胫骨上端及腓骨上端为多见，即构成常见于膝关节上下方的特点，可能与该年龄段、该部位代谢梯度高有关。而出现在手足小骨、脊柱者极为罕见。

【临床】患部进行性、持久和严重的肿痛，关节活动受限，发热、消瘦、贫血及血清碱性磷酸酶(AKP)升高。

【影像学】髓腔内骨质破坏与成骨并存，骨破坏区显示骨密度减低呈筛孔状、虫蚀样等表现，骨形成区骨密度增高呈絮状阴影或硬化骨；肿瘤刺激骨膜掀起，呈现Codman三角、层状骨膜反应或日光放射状骨针，此特征表明肿瘤侵袭性骨破坏，在诊断骨肉瘤时意义重大。常见肿瘤破坏骨皮质形成软组织包块。

【大体】  典型的普通型骨肉瘤常见于长骨的干骺部，肿物较大者可达骨干而形成巨块。肿瘤切面表现不同：细胞丰富的区域为灰红、灰白色，质软，呈鱼肉样，伴暗红、灰黄（出血坏死），灰白质脆区（成软骨，沙砾感）以至硬如象牙样的区域（成骨）。瘤体主要位于髓腔内，沿髓腔蔓延，常见肿瘤侵蚀穿透骨皮质到骨膜，形成X线所见的Codman三角——掀起骨膜，形成骨膜下方垂直于骨干的针状反应骨及瘤骨。继而肿瘤破人周边组织形成软组织肿块(图16-4)。骨肉瘤极少累及骺板或骺线，软骨似乎对骨肉瘤有阻挡作用。少数情况下出现骨内多发卫星灶，又称跃式转移( skip metastases)。

【光镜】  普通型骨肉瘤的组织学形式多样，各个肿瘤不相同，同一肿瘤各处也不一致，有的区域细胞成分丰富而基质少，有的区域大片成骨，成软骨，而细胞稀少；但

                图16-4普通型骨肉瘤

大体标本，见肿瘤位于股骨下段的干骺部，广泛的骨破坏及纺锤形的软组织包块

无论怎样变化，异型的肉瘤细胞直接形成骨或骨样组织是诊断骨肉瘤的必要条件。骨肉瘤细胞具有多形性和异型性的特点，表现为梭形、多角形、卵圆形，有时可见形态怪异的瘤巨细胞，胞核大小不一，染色质粗大，凝集成炭块状，易见核分裂及病理性核分裂象。肿瘤细胞产生形态各异、多少不等的骨样组织或骨组织，呈蕾丝花边样( lace-like)、纤细掐丝（filligree）状、小梁状、片状等；有时可见网状的肿瘤性骨样组织依托附着在残存的板层骨上，形成所谓“脚手架( scaffolding)”现象（图16-5）；硬化性骨肉瘤成骨较多，钙化的骨样组织连接成网，埋入其间的细胞成分少且体积小，异型性不明显，此现象被称为恶性骨样组织的“正常化( normalization)”现象，诊断这种肿瘤不能依靠细胞异型性，必须观察有无肿瘤骨对宿主骨的浸润破坏（图16-9）。

WHO(2002)骨肿瘤组织学分类认为普通型骨肉瘤除了根据其主要成分的不同分为：骨母细胞型、软骨母细胞型及纤维母细胞型骨肉瘤三大类（图16-6 -图16-8），另有一些更为少见的组织学类型由于与具有普通型骨肉瘤相似的临床影像学、生物学行为和治疗方案而被认为是属于普通型骨肉瘤的组织学亚型，并列举了8个类型：①骨母细胞型骨肉瘤一硬化型；②类似骨母细胞瘤的骨肉瘤；③软骨黏液样纤维瘤样骨肉瘤；④软骨母细胞瘤样骨肉瘤；⑤透明细胞骨肉瘤；⑥恶性纤维组织细胞瘤样骨肉瘤；⑦富于巨细胞的骨肉瘤；⑧上皮样骨肉瘤（图16-9、图16-10）。普通型骨肉瘤的3种类型和8种亚型进一步说明骨肉瘤组织学的多样性和复杂性。

          图16-5骨肉瘤

肿瘤性的骨样组织依托沉淀在残存骨上，形成所谓的“脚手架”组织学形态

       图16-6骨母细胞型骨肉瘤

A-C．明显异型的骨母细胞产生花边状或小梁状的骨样组织

      图16-7软骨母细胞型骨肉瘤

丰富肿瘤性软骨组织及少量肿瘤性成骨

       图16-8纤维母细胞型骨肉瘤

梭形的肉瘤细胞间见小梁状肿瘤性成骨

      图16-9骨母细胞型骨肉瘤，硬化型

A．粗大钙化的骨样组织连接成网，骨小梁之间细胞数量很少，异型性不明显，被称为恶性骨样组织的“正常化”。图上部见肿瘤性成骨侵蚀残存的板层骨。B．上图的高倍视野

      图16-10普通型骨肉瘤的各种形态

A．富于巨细胞的骨肉瘤，大量破骨细胞样的巨细胞散在分布，间质内nr见肿瘤性成骨；B．恶性纤维组织细胞瘤样骨肉瘤，明显间变的梭形细胞呈车辐状排列，可见肿瘤性成骨；C．恶性骨母细胞呈卜皮样，类似癌巢，肿瘤细胞直接成骨以及影像学有侵袭性表现；D．异型的肿瘤细胞呈透明细胞形态，细胞间见纤细的骨样基质；E、F．骨肉瘤呈现软骨黏液样纤维瘤样表现，肿瘤分叶状，富于黏液，散在片状骨样组织，细胞异型性不明显；G．图E同一例，富于黏液的肿瘤组织侵蚀宿主板层骨

2．毛细血管扩张型骨肉瘤  该肿瘤最早由Paget描述为“恶性骨动脉瘤”（malignant bone aneurism）；1922年Ewing提出该肿瘤为骨肉瘤的变异；1976年，Matsuno等报道了25例，称为毛细血管扩张型骨肉瘤( telangiectatic osteosarcoma)；1993年正式被WHO“骨肿瘤组织学分类”收录，明确为骨肉瘤的独立组织学类型。该肿瘤较少见，占骨肉瘤的3. 46%，多见于儿童青少年，好发于下肢长骨。

 【影像学】  典型的病变位于长骨的干骺部，向骨干扩展，表现纯溶骨性的骨破坏，无周囤骨硬化，可见骨膜反应及软组织包块，常伴有病理骨折；有的病灶呈膨大性生长，与动脉瘤样骨囊肿极为相似。病程进展迅速，预后差。

【大体】  肿瘤病灶较大，切面呈现单房或多房囊腔状，与动脉瘤样骨囊肿相似，内含较多暗红色出血、烂肉样物及絮状间隔，不见实性硬化区，骨皮质很薄，常伴骨折。

【光镜】  低倍镜见大量含血腔窦样结构，似动脉瘤样骨囊肿；中、高倍镜可见囊壁及间隔处有明显多形性及异型性的肿瘤细胞，细胞核呈炭块状，易见核分裂象及病理性核分裂象，少量肿瘤性成骨，极少钙化、骨化。有的病例需多次取材仔细寻找，才能发现诊断骨肉瘤的证据。间隔组织内可见较多扩张充血的薄壁血管，有时见小型良性多核巨细胞沿囊壁散在分布，系出血反应（图16-11）。

【鉴别诊断】  有的动脉瘤样骨囊肿短时间生长迅速，形成包块大，易误认为恶性；而有的毛细血管扩张型骨肉瘤呈现膨胀空腔状改变，又类似良性。我们认为对这两类空腔状且鉴别诊断困难、治疗原则和预后截然不同的病变不宜行穿刺活检和冷冻快速病理，应争取病灶切开活检，确保取到肿瘤组织。如果临床和影像学确认为有恶性肿瘤迹象（如患部明显肿痛、病灶边界不清及骨皮质虫蚀样破坏等）而病理证据不足时，应尽可能充弁取材，高质量制片，仔细寻找间变的肿瘤细胞、肿瘤性成骨、病理性核分裂象及肿瘤性坏死，避免延误治疗。

3．低级别中心型骨肉瘤  低级别中心型骨肉瘤( low grade central osteosarcoma)同名髓内高分化型骨肉瘤，较少见，约占骨肉瘤的1%，发病年龄较普通型骨肉瘤大，多在30岁以上，男女性别比1:1。诊断前症状期较长，半数以上患者有一年以上病史，最长的症状期近20年。病变好发在股骨远端和胫骨近端的干骺端。此瘤组织学上与骨旁骨肉瘤相似，预后较普通型骨肉瘤好。

    图16-11  毛细血管扩张型骨肉瘤

含血囊腔内的间隔结构见细胞异型性明显，胞核呈炭块状，细胞间少量的肿瘤成骨

【影像学】病变沿髓腔延伸造成骨皮质的破坏，范围大小不一，病变中心有致密的不规则钙化及骨化阴影，肿瘤周围有时可有硬化骨，易误诊为良性病变，偶见肿瘤侵及骨外形成软组织肿块，此时易与骨旁骨肉瘤混淆，鉴别要点是骨旁骨肉瘤患者在首次就诊时很少累及髓腔，而低级别中心型骨肉瘤若已侵及骨外时髓内病变必已十分明显。

【大体】  肿物位于髓腔内，有的可破入软组织形成包块，切面灰白质韧，局灶沙砾感。

【光镜】  分化好的梭形细胞束状交织排列，富于胶原，其间分布数量不等的小梁状骨样组织，有的衬覆骨母细胞，或钙化形成骨组织。有时骨组织平行排列，其形态与骨旁骨肉瘤相似，给人以良性肿瘤的感觉（图16-12），常被误认为良性而行病灶刮除术，术后几乎全部复发。瘤段切除则治愈率高。

图16-12低级别中心型骨肉瘤

A．富于胶原分化好的梭形细胞间平行排列的骨小梁，图像类似良性肿瘤；B．高倍镜显示梭形细胞增生活跃，有轻度异型性

【鉴别诊断】

 (1)纤维结构不良：良性病变进展缓慢，可伴患骨弯曲畸形，影像学显示病灶呈磨砂玻璃样改变，无侵袭性表现；镜下见梭形细胞间质疏松水肿，胶原较少，随意分布的编织骨小梁细长弯曲，鱼钩、逗点样。

(2)骨促结缔组织增生性纤维瘤：又称骨侵袭性纤维瘤病，临床影像学及生物学行为与低级别中心型骨肉瘤几乎不能区别，唯一鉴别点是后者光镜下梭形细胞间数量不等的成骨。

(3)骨旁骨肉瘤：二者组织学上无法区分，仅看肿瘤所处部位：骨旁骨肉瘤由骨皮质向外生长，其髓腔累及病灶远小于骨旁的肿瘤主体。低级别中心型骨肉瘤位于髓内。

4．小细胞型骨肉瘤小细胞型骨肉瘤( small-cell typeosteosarcoma)又称圆细胞骨肉瘤，是以组织学上类似Ewing肉瘤的小圆细胞为特点的高度恶性的骨肉瘤类型。比较见，约占骨肉瘤的1% -4%。

【光镜】弥漫密集的低分化的小圆形细胞间可见少量细针状、网状或小片状骨样基质，间或可找到小片软骨样基质，这是与Ewing肉瘤鉴别的关键所在（图16-13）。有时成骨区域极少不易察觉，可借助影像学来寻找瘤骨。该肿瘤还具有与Ewing肉瘤相同的细胞遗传学改变，即第11号染色体与第22号染色体相互易位L!_t(1l，22)。二者都表达CD99。小细胞型骨肉痼与Ewing肉瘤之间的相关性有待进一步探索，但目前对二者的鉴别仍有必要，因为对治疗的反应可能不同。

【电镜】细胞体积小，核浆比例很大，胞核形状不规则核膜内陷呈锯齿状，有中等大的核仁，胞浆极不分化，胞浆内细胞器很不发达，仅见小而规则的线粒体和少量粗面内质网。此外，部分病例中可见微丝及糖原颗粒，胶原纤维可分散在细胞间或聚集成束，个别病例可见宽间隔胶原纤维( long spacing collagen).    

    图16-13小细胞型骨肉瘤

弥漫分布的肿瘤细胞呈小圆形，图像类似Ewing肉瘤，肿瘤细胞间可见少量纤细的骨样组织，是鉴别的关键所在

5．骨表面骨肉瘤  骨表面骨肉瘤(surface osteosarco-ma)是发生于骨表面的恶性成骨性肿瘤。该肿瘤最初于1950年由Geschickter和Coperland首次作为新的临床病理类型提出，称为骨旁骨瘤，属良性。1952年Jaffe和Uniii提出该瘤应定位于低度恶性，命名为骨旁骨肉瘤；1976年，Unni和Dahlin通过102例分析，增加了骨膜骨肉瘤；1984年Wold和Unni又补充了表面高度恶性骨肉瘤及去分化骨旁骨肉瘤。此类型骨肉瘤较之普通型骨肉瘤具有不同的部位、临床、影像学及生物学行为，故将它从骨肉瘤中独立列出有重要意义。分为四个亚型：

 (l)骨旁骨肉瘤：骨旁骨肉瘤(parosteal  osteosarcoma)是骨表面骨肉瘤的经典类型。该肿瘤具有病程进展缓慢、肿块体积大、肿瘤高分化，预后较好的特点。患者男女差别不大，高峰年龄20 -40岁，较普通型骨肉瘤的发病年龄高。典型好发部位力股骨远端后侧，50% - 70%的患者以胭窝肿块就诊。其他可见胫骨、桡骨、尺骨、腓骨等。与普通型骨肉瘤相似，诊断肢端手足小骨的骨肉瘤应慎重，首先除外诸如指（趾）纤维骨性假瘤等与外伤有关的病变。骨旁骨肉瘤的病程常以年为计，有的长达20年以上。

【影像学】  在邻近骨皮质处有境界清楚的、广基、分叶状软组织阴影，瘤体外周密度低，靠近骨皮质处密度高。有时肿瘤周围有一透明带将肿物与骨皮质分开。有的肿瘤体积较大，呈环绕骨干生长。

【大体】瘤体为结节或分叶状以广基附着于骨皮质上，外形似蘑菇，大小5 - 20cm，较大肿瘤包绕骨干生长。肿瘤表面常有薄层纤维性包膜。切面灰白，实性，周边质稍软，中心及基底部坚硬似骨。早期肿瘤较小，与骨皮质尚可分离，多数瘤体与骨皮质连为一体。肿瘤晚期部分患者可累及髓腔，髓内病灶较髓外肿瘤主体小。

【光镜】骨旁骨肉瘤是分化好的成骨性肿瘤，瘤体表面常见覆盖纤维性包膜，侵袭性生长不常见。包膜下方为丰富的梭形细胞或分叶状软骨灶，梭形细胞间分布较成熟的骨小梁，肿瘤细胞分化I级或Ⅱ级（Broder分级）；肿瘤的中心及基底以骨组织为主（图16-14）。由于骨旁骨肉瘤的组织形态学类似良性肿瘤，尤其当送检穿剌等小标本时，务必参考临床影像学资料，避免手术范围不够而造成肿瘤复发。

    【鉴别诊断】

    1)骨化性肌炎：该病变属创伤反应性增生继而骨化

    图16-14骨旁骨肉瘤

A．图上方为肿瘤表面，见纤维结缔组织包膜，其下方为分化好的梭形细胞，平行排列的骨小梁较为成熟  B．高倍镜显示骨小梁周边的梭形细胞增生活跃，有轻度异型性的瘤样病变，通常病史较短，3-5周。影像学见病变多位

于骨旁肌肉内，形成包块，缺乏广基附着于骨，周边密度高，中心较透亮，与骨旁骨肉瘤相反；镜下，典型的骨化性肌炎呈分带现象：中央区纤维细胞增生活跃，无核异型性，中间带为反应性新生的骨小梁，外围为成熟的骨壳。

2)骨软骨瘤：由于骨旁骨肉瘤沿骨表面外生性生长，细胞较成熟，需与骨软骨瘤鉴别。X线及大体见骨软骨瘤骨柄与骨皮质延续；镜下，软骨帽内软骨细胞排列规则，骨小梁间为骨髓成分，模拟关节软骨形态；而骨旁骨肉瘤的软骨岛软骨细胞排列凌乱，骨小梁间为肿瘤性梭形细胞，具有一定的异型性。

【预后】  骨旁骨肉瘤的预后较普通型骨肉瘤好，术后5年生存率达70% - 80%，10年生存率55%，有的患者牛存20年或更长。个别未手术的患者带瘤生存20余年，瘤体较大却未发生转移；相反，如果肿瘤切除不彻底，几乎全部复发，复发的肿瘤可能转移或去分化为高度恶性骨肉瘤。肿瘤累及髓腔是否意味恶性程度增高的问题，各家意见分歧，Unni等认为累髓者预后差，Componacci和Sc:hajowicz等持反对意见。积水潭医院追踪观察30例骨旁骨肉瘤认为累髓者存活期并无明显缩短；肿瘤累髓的途径足通过侵犯弗克曼管，沿哈弗斯系统而进入髓腔的，属局部蔓延而非血行播散。

 (2)骨膜骨肉瘤：骨膜骨肉瘤(parosteal  osleosarcoma)患者男性多见，高峰年龄为20 - 30岁，较普通型骨肉瘤稍高，但较骨旁骨肉瘤低。好发部位为长骨骨干，尤以胫骨中段为典型部位，也可见于股骨、肱骨、腓骨、髂骨等，表现为骨干外生性、体积较小的肿物。少数病例肿瘤破坏骨皮质，但极少累及髓腔。症状期2个月~2年不等。

【影像学】  肿瘤侵犯骨皮质及周围软组织形成肿块，

肿块阴影的密度较骨旁骨肉瘤低，可有少量钙化或骨化灶，在与骨皮质相邻处形成垂直于骨干的骨膜反应。

【大体】瘤体较骨旁骨肉瘤小，呈梭形结节，切面软骨成分较多。

【光镜】肿瘤常见肿瘤性软骨为主要成分，另可见成骨及成纤维成分。细胞分化Ⅱ级或Ⅲ级（Broder分级）（图16-15）。

【预后】  骨膜骨肉瘤的预后较普通型骨肉瘤好，但差于骨旁骨肉瘤。Unni等总结23例骨膜骨肉瘤，4例死于肿瘤转移，6例生存期超过5年，其中3例长达15年，存活最长者已有20年余。

 (3)骨表面高度恶性骨肉瘤：发生在骨表面的骨肉瘤并非一概都是高分化、低度恶性、有较好的预后，确有少教高度恶性的肿瘤，应予以区别对待。该骨肉瘤类型好发于20 -30岁，男：女—4：1，股骨为最常见的部位。骨表面高度恶性骨肉瘤(high-grade surfaCe osteosarcoma)具有与普通型骨肉瘤同样的组织学特征及生物学行为。。

【影像学】肿瘤位于骨表面，密度不均，可见骨皮质

    图16-15骨膜骨肉瘤

肿瘤中见大量肿瘤性软骨成分，此外，尚可见成骨及成纤维表现破坏及髓腔渗透，有的病变肿瘤一端或两端出现Codman三角，还有的表现出垂直于骨皮质的针状骨膜反应。

【光镜】  多见以骨母细胞为主的骨肉瘤，细胞异型性及多形性明显（图16-16）。

    图16-16骨表面高度恶性骨肉瘤

肿瘤上！现骨母细胞性骨肉瘤，细胞间有大量肿瘤性成骨

 (4)去分化骨旁骨肉瘤：目前病理界对该类型仍有争议，最新的骨肿瘤组织学分类尚未收录此类型。1976年Unni和Dahlin总结76例骨旁骨肉瘤时观察到，在高分化肿瘤内出现了低分化的梭形细胞区域。1984年Wold和Unnil“1提出去分化骨旁骨肉瘤(dedifferentiated parostealosteosarcoma)的名称，他们发现II例骨旁骨肉瘤中有10例长期治疗、反复复发的病史，l例为首诊时即出现高分化与低分化共存的现象。认为尽管骨旁骨肉瘤是低度恶性肿瘤，可一旦复发则有去分化的风险。此肿瘤的发病部位与骨旁骨肉瘤相同。

【影像学】  与骨旁骨肉瘤相似为巨大的边界清楚的肿块并环绕骨干生跃，局部出现灶性透光区，该处血管明显增生。

【光镜】  在分化好的骨旁骨肉瘤的基础之上出现高级别梭形细胞区域，如骨肉瘤、纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤等，二者分界清晰。此恶性肉瘤区域与X线上的透光区及血管增生区分布一致。

【预后】  与普通型骨肉瘤类同，预后差。Unni组9例随访材料中5例死亡。

除上述骨肉瘤的各种类型之外还有些骨肉瘤特殊发病部位或特殊的发病情况，也简单介绍如下：

1．颌骨骨肉瘤发生在颌骨的骨肉瘤较少见，预后较好，不同于普通型骨肉瘤。颌骨骨肉瘤发病年龄较高，好发于下颌骨体部和上颌骨牙槽嵴，病变常为以成软骨细胞为主的骨肉瘤。

2．多中心骨肉瘤罕见，可同时累及多骨，预后险恶。曾遇一例为18岁男性，多骨对称性累及，一处伴骨折，活检证实为骨肉瘤，不久出现肺及淋巴结转移伴有胸水，患病后2个月死亡。

3．继发性骨肉瘤  骨肉瘤除上述原发者外也可继发于骨的良性病变，如Paget病、多发性纤维结构不良等，也可继发于放射治疗以后，如颊黏膜黑色素瘤放射治疗后可继发颌骨骨肉瘤；乳腺癌放射治疗后可发生肋骨骨肉瘤，卵巢癌放射治疗后可发生盆骨的骨肉瘤等均有报道，偶有放射后发生多中心骨肉瘤的。放射后骨肉瘤约占骨肉瘤总数的2% -4%，故放射治疗的剂量应严格掌握，据报道此种

患者放射量多超过2000(Gy)，发病朝多在放射后10年以上，最常见的放射后肉瘤是骨肉瘤和纤维肉瘤。诊断放射后肉瘤需具备以下条件：①放射前在X线或组织学．t无骨恶性病变；②继发肿瘤必须在放射野内；③放射后与临床出现继发肿瘤之间必须有几年的潜伏期；④病理上有足够的可诊断肉瘤的根据。放射后骨肉瘤预后险恶，生存期少于1年。

【影响骨肉瘤预后的因素】  普通型骨肉瘤为高度恶性肿瘤，肿瘤进展性生长，早期血行转移，最常见肺转移，其次骨转移，如果不经治疗，患者最终都将死亡。过去单纯手术切除的患者5年存活率仅20%，近年来由于现代综合治疗方法的推行，包括：术前化疗一手术切除或截肢一对切除标本术前化疗效果的病理评判（肿瘤坏死率> 90%为有效，图16-17）一根据评判结果进行术后化疗或修改化疗方案，可切除骨肉瘤的患者5年存活率提高到60%- 80%。传统观念对预后不利的因素有：①年龄小于10岁的男性患者；②肿瘤累及肢体近心部；③肿瘤直径大于15cm；④症状期小于2个月；⑤肿瘤细胞分级在Ⅲ级以上；⑥DNA为多干系和（或）高倍体，且S期细胞多于15%；⑦在Paget病基础上发生的骨肉瘤；⑧多中心发病；⑨碱性磷酸酶明显升高；⑩手术不彻底，1个月内复发的，现代观点认为，肿瘤对化疗药物敏感性显然是最重要的预后指标。

发生在特殊部位的骨肉瘤如颌骨骨肉瘤、长骨的骨旁骨肉瘤和骨膜骨肉瘤预后明显较好，在组织学分型中髓腔内高分化骨肉瘤预后也较好。    

图16-17骨肉瘤经化疗后

肿瘤仅存花边状的骨样基质，未见残留的肿瘤细胞，可见  少量炎细胞及肉芽组织。右下角为残存的板层骨

【分子生物学研究】  普通型骨肉瘤是恶性骨肿瘤中最常见的，危害最严重。因此对其发生、发展、诊断、治疗也成了骨肿瘤研究的重点。

大多数骨肉瘤有复杂的克隆性染色体数目和结构异常。，尽管遗传学的变化在骨肉瘤中为非特异性的，但也有一些规律，它最常涉及l  p21 -23、3q26、8q21-23、12q13-15和171)11-12，最常涉及的基因包括MYC、MDM2，、CDK4以及MET、FOS和MYC等过度表达。

近年来对抑癌基因和癌基因的研究对揭示骨肉瘤发生机制和治疗方面尤具重要意义，在骨肉瘤中发现几乎均有抑癌基因的改变，如Rb基因及P53基因等。Rh基因的改变率在骨肉瘤中可达60% - 75% ，将正常人Rb基因导入有Rb基因缺失的骨肉瘤细胞中可有效地抑制其生长。P53基因突变发主在45%的骨肉瘤中，改变方式包括基因缺失、重排或点突变，骨肉瘤中P53失活导致P21基因低表达可能是骨肉瘤发病机制之一 ，Skotzko将P21基因导入骨肉瘤细胞系，可抑制骨肉瘤的生长。Lil将P21导入Rb基因缺失的骨肉瘤细胞，发现P21能延长S-G2期，促进抗癌药物的敏感性。此外，P16、P15基因缺失在骨肉瘤中也较常见，至于癌基因的扩增在骨肉瘤中也有表现，如Tarkknen( 1996)检测11例人的骨肉瘤8例有SAS扩增，I．audanyi( 1993)在28例高度恶性骨肉瘤中4例有MDM2基因扩增，其中3例为肺转移，l例为复发。王新生( 1995)等在24例骨肉瘤中发现2例有MDM，基因扩增，均为肺转移病例，分别扩增18 - 20倍，c-myc、ras、c-fos等癌基因在骨肉瘤中也有扩增表现。

除上述抑癌基因及癌基因的改变外，还发现cbfal基因能调节骨细胞的分化，在成骨细胞系分化及成熟中起重要作用，cbfal转录水平和患者生存率有明显相关性，肿瘤中有cbfal表达的患者比缺乏这种基因表达的患者存活期更长，cbfal基因表达是骨肉瘤中成骨细胞分化水平的一个标志。

在骨肉瘤的治疗中对化疗药物产生耐药是疗效不好的重要原因，骨肉瘤中多药耐药基因mdr-l mRNA和细胞膜糖蛋白( p-gp)的表达与肿瘤恶性程度、肿瘤大小及转移有关，高度恶性组骨肿瘤（Ⅲ、Ⅳ级）mdr-l mRNA及p-gp阳性程度和阳性率高于低度恶性组（I、Ⅱ级）。

在免疫组化方面大多着眼于骨母细胞及骨样基质的标记物的研究，但其研究深度及应用的广泛程度远不如软组织肿瘤发展快。近年来从骨基中提取一些特异的蛋白成分如骨钙素( osteocalcin)、骨连接蛋白(osteonectin))及骨形态形成蛋白( bone moiphogenetic protein)可作为骨源性肿瘤的参考标志。另外，不同类型的胶原成分和碱性磷酸酶对骨肉瘤也有一定的特异性。

骨钙素为一种维生素K依赖性蛋白，分子量为49kD，由骨细胞系中的幼稚细胞合成。1991年Hasegaw用骨钙素抗体对骨肉瘤作免疫组化研究，结果全部骨肉瘤骨钙素均呈阳性。我们也对一组（9例）原发性骨肿瘤作骨钙素免疫组化研究，9例骨内瘤全为阳性，与对照组有明显区别，阳性颗粒主要分布在骨祖细胞、骨母细胞及幼稚的软骨细胞中，在新形成的骨样基质中骨钙素也呈阳性，骨样基质一旦钙化则反映阴转。在骨肉瘤的成软骨区中软骨小叶的边缘部分幼稚的肿瘤性软骨细胞呈阳性，略向内移细胞即转为阴性。骨连接蛋白也是骨基质中的一种特异蛋白，由骨母细胞形成，分子量为38 000Da，对I型胶原和羟基磷灰石有高亲和力，可使两者结合起来，它可作为骨母细胞的标志，骨肿瘤细胞也可产生此蛋白故也可用它作此组肿瘤的参考标志。1989年Jundt对18例成骨性肿瘤作骨连接蛋白的免疫组化研究并以14例非成骨性肿瘤作为对照，结果13例骨肉瘤，3例骨样骨瘤，2例纤维异常增殖症均为阳性，对照组为阴性，对照组中软骨肉瘤的成骨区可为阳性2。。骨形态形成蛋白是由正常骨母细胞或骨肉瘤的肿瘤细胞合成的，为低分子蛋白，分子量为20K，主要存在于骨肉瘤和软骨肉瘤的肿瘤细胞胞浆内，故可作为成骨细胞的参考标志。1988年Yoshi kawa和Jin Yan等均研究了骨形态形成蛋白在成骨肉瘤及软骨肉瘤中的分布，骨形态形成蛋白主要存在于骨祖细胞、骨母细胞及软骨母细胞的胞浆中，呈黄褐色颗粒状，在新坐成的骨样基质中骨形态形成蛋白也呈阳性，钙化后转阴。

骨肉瘤的DNA含量：肿瘤细胞内DNA含量与良恶性的关系已为众所公认，在骨肉瘤中DNA含量与恶性度也有平行关系，常用的测定方法有显微分光光度计、流式细胞术及Fulgen染色细胞形态测量等。一般认为在高度恶性的骨肉瘤中95% - 96%的病例中有DNA的增加，可表现为出现非整倍体、高倍体或在同一肿瘤中出现多干系肿瘤细胞，且S期细胞过度增多。Bauer曾对158例骨肿瘤作DNA分析，其中中心型骨肉瘤96例，DNA测定92例有异倍体，异倍体出现率96%，4例骨旁骨肉瘤均为二倍体肿瘤。本组中17例良、恶性有争议的病例，原始诊断为良性的9例，5例DNA有异倍体，4例为二倍体，前者临床追踪有恶性表现，后者均无复发健康生存；原始诊断为恶性的8例，5例DNA有异倍体，追踪中2例复发，1例死亡，2例生存；另3例为二倍体者追踪均无复发。由此可见细胞DNA含量与恶性度明显有关，特别是当病理形态有争议时DNA含量的测定在决定肿瘤良、恶性上有重要意义。

近年来一些学者对骨肉瘤内微血管给予关注，利用血管内皮细胞因子( VEGF)的表达以及用VEGF抗体抑制微血管生长迸行观察发现骨肉瘤中VEGF表达强度与微血管密度( MVD)及预后密切相关。另外，VEGF抗体可抑制血管内皮细胞增生，促进血管内皮细胞凋亡，使骨肉瘤细胞株（OS-732）内微血管形成减少，从而抑制肿瘤生长L73]。此类影响骨肉瘤内微血管形成的因素还很多，如“DNA修复基因APE、基质金属蛋白酶2、9均与微血管形成呈正相关，而PTEN蛋白则与微血管密度(MVD)呈负相关。由以上研究可见通过肿瘤中微血管密度的观察，估计肿瘤的恶性程度或通过抑制肿瘤内微血管形成来参与肿瘤的辅助治疗等研究是有潜力的。但此类疗法只能作为肿瘤综合治疗的一部分，不宜单独使用。上述种种研究虽对骨肉瘤的诊断和预后估计均有帮助，但都尚属实验室研究阶段，实际应用于骨肉瘤的诊断和鉴别大多还是以组织形态特征为依据。