二、肾上腺髓质病理
    （一）嗜铬细胞瘤
    WH0 2000年版分类中将肾上腺和肾上腺外嗜铬组织来源的肿瘤统称为交感肾上腺副节瘤，其中包括嗜铬细胞瘤（又称肾土腺髓质副节瘤）、肾上腺外副节瘤和组合性嗜铬细胞瘤；WH0 2004年版中又改为肾上腺髓质肿瘤，其中包括恶性嗜铬细胞瘤、良性嗜铬细胞瘤和组合性嗜铬细胞瘤、副节瘤；而肾上腺外嗜铬组织来源的肿瘤如肾上腺外交感神经节和膀胱等归人肾上腺外副节瘤。为简化起见，本节肾上腺髓质肿瘤仍按传统分类。
    嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma)是由嗜铬组织发生的较少见的肿瘤。90%来自肾上腺髓质，10%来自肾上腺外嗜铬组织。虽然大多数嗜铬细胞瘤为良性，但因它能合成和分泌去甲肾上腺素和／或肾上腺素，导致阵发性或持续性高血压以及有关并发症而威胁生命。除高血压外其他症状还有高血糖、便秘、消瘦、震颤和易激动等。这些症状是由于儿茶酚胺抑制胰岛素分泌，刺激肝糖原生成、降低胃肠道动力和刺激甲状腺功能亢进引起。嗜铬细胞瘤引起的高血压典型的是阵发性高血压，发作持续数秒至数日，多数在15分钟以内。发作时除高血压外还伴有出汗、心悸、剧烈头痛、眩晕和视力障碍等。由嗜铬细胞瘤引起的高血压只占高血压病人的1%以下，切除肿瘤即可治愈。少数嗜铬细胞瘤只分泌多巴胺，这种病例临床上无高血压。
    嗜铬细胞瘤多见于20-50岁。 20%发生于儿童，儿童患者年龄高峰为9—14岁。性别无明显差异。肾上腺嗜铬细胞瘤右侧较多见，家族性嗜铬细胞瘤左侧较多见。约10%为双侧性或多发性。肾上腺外嗜铬细胞瘤最常见的部位为沿后颈部到盆底的交感神经链，主要是腹膜后和后纵隔，30%—50c7c发生于Zuckerkandl器（位于从主动脉分
    图9-41  醛固酮增多症之皮质癌
    图9-36、37、38之免疫组化染色，A．Syn阳性，B．Melan A阳性叉到下肠系膜动脉根部之间的腹主动脉腹侧面的嗜铬组织），10%来自膀胱，其他少见部位有肝门、肾门、下腔静脉背侧、肛门、阴道、睾丸和尾骶部等。
    【大体】  肿瘤重量平均lOOg，直径l-lOcm，平均3-5cm。多数肿瘤界限清楚有完整包膜（图9-42）。位于肾上腺内的小肿瘤有一薄的纤维包膜或由周围被压迫的肾上腺组织构成的假包膜。膀胱的嗜铬细胞瘤位于膀胱肌层内（图9-43），可突人膀胱腔，界限清楚，但无包膜。切面灰白或粉红色。经福尔马林固定后成棕黄色或棕黑色。大肿瘤切面常有出血、坏死和囊性变，有时有钙化。
    【光镜】  由包膜发出的纤维条索伸人瘤组织内将瘤组织分隔成分叶状。瘤细胞多数为多角形，少数为梭形或柱状。小的多角形细胞与正常髓质中嗜铬细胞大小相似，而大的多角形细胞可比正常嗜铬细胞大2—4倍。瘤细胞胞浆丰富，颗粒状，丝状或空泡状。经福尔马林固定的组织，瘤细胞胞浆嗜碱。瘤细胞核呈圆形或卵圆形，核仁明显，核异型性多见，但核分裂少或无。瘤细胞排列成巢、短索、小梁或腺泡状。有富含血管的纤维组织或薄壁血窦分隔（图9-44）o有些肿瘤中可见到象神经母细胞样的小细胞，有些则可见成熟的神经节细胞。
    【电镜】  瘤细胞核呈圆形或卵圆形，有的则核形极不规则，有核内假包涵体。核仁明显，呈岩石或线团样。胞浆内有丰富的细胞器如大量线粒体、丰富的粗面和光面内质网、核糖体和溶酶体等，高尔基体较发达。胞浆内有不等量的神经分泌颗粒，其形态与正常髓质嗜铬细胞的分泌颗粒相似。分泌肾上腺素的颗粒直径50nm-500nm，形态不规则，除圆形和卵圆形外还有棍棒形、哑铃形或逗点形等。分泌颗粒核心电子密度高，界膜与核心之间的空晕
          图9-42  肾上腺嗜铬细胞瘤
           A．表面有包膜；B．切面棕红色
窄。分泌去甲肾上腺素的颗粒大小较一致，直径lOOnm-300nm，呈圆形或卵圆形。核心电子密度高，均质或花心状。核心偏位，空晕很宽以致有的颗粒象鸟眼。同时分泌去甲肾上腺素和肾上腺素的嗜铬细胞瘤，上述二种不同的颗粒一般储存在不同的瘤细胞内，但亦有同一瘤细胞内二种颗粒者。
           图9-43膀胱嗜铬细胞
        A. 固定后之大标本切面灰棕色，周围为膀胱肌壁
        B．光镜下瘤细胞浸润于膀胱平滑肌层内
    【免疫组化】  主要是CgA强阳性，epinephrine. Syn
          图9-44  嗜铬细胞瘤
   光镜下形态  A. 瘤细胞为圆形或多角形，胞浆丰富  B．瘤细胞为大多角形核异型性明显
也可阳性，其他标记有NES、Leu7、Leu -enkephalin、metenkephalin、somatostin、calcitonin、  VIP、ACTH等，  S-100染色支柱细胞(sustentacular cell)阳性（图9-45），分子生物学技术检测出CgA和CgB mRNA。
    家族性嗜铬细胞瘤发病年龄早，双侧性多见(可高达70%)。每一家族中发生嗜铬细胞瘤的病人的年龄和部位常常相同。这是一种常染色体显性遗传伴很高的外显率(penetrance)o由于有此遗传背景，所以家族性嗜铬细胞瘤常合并一些遗传基因缺陷病如Von Hippel-Lindau病、神经纤维瘤病和脊髓发育异常等，亦合并其他内分泌肿瘤如甲状腺髓样癌、甲状旁腺增生或腺瘤，三者构成MEN 2型。
    嗜铬细胞瘤的良恶性单从形态不能鉴别，良性瘤中常可见显著的核异型性、瘤巨细胞、甚至奇形怪状核的细胞。另一些肿瘤的细胞形态规则，核分裂少甚至没有，这种形态上“良性”的肿瘤却可发生转移，至于包膜浸润或侵入血管亦不能成为诊断恶性嗜铬细胞瘤的可靠指标，只有广泛浸润邻近脏器与组织以及在正常没有嗜铬组织的器官或组织内发生转移瘤才能诊断为恶性嗜铬细胞瘤。近年有不少学者从形态、tenascin、k1-67指数、DNA倍体等多方面探讨，试图找出可鉴别良恶性的指标。如Salmenkivi等.研究结果显示恶性嗜铬细胞瘤tenascin免疫组化中-强阳性，良性则为弱阳性、Elder等认为ki-67指数和人端粒酶反转录酶( hTERT)表达对鉴别良恶性有意义。我们研究结果认为k1- 67指数>3%，非整倍体，核分裂> 1/10HPF伴或不伴融合性凝固性坏死，这类肿瘤有很高的恶性潜能：砂。由于嗜铬细胞瘤可多发，这些多发瘤可从在体内分布很广的嗜铬组织和副神经节发生，所以要确诊为转移瘤一定要先除外多发瘤。恶性嗜铬细胞瘤的发
         图9-45  嗜铬细胞瘤
      A．光镜下瘤细胞排列成巢状，有薄壁血窦分隔  B．CgA阳性C．S-100阳性的支持细胞
生率为10%，但肾上腺外嗜铬细胞瘤的恶性率可高达30%或更高。常见的转移部位为淋巴结、肝、肺和骨等。
    嗜铬细胞瘤周围的脂肪常呈棕色脂肪性变即脂肪组织象胚胎或冬眠动物的脂肪组织。据认为这是由于儿茶酚胺的溶脂作用所致。
    遗传学：lp, 3q,17p和22丢失在散发性和家族性嗜铬细胞瘤中均较多见，lp上至少有3个对嗜铬细胞瘤发生有关的暂定的抑癌基因位点‘21’圳o Dannenberg等‘231用CGH分析29例肾上腺和肾上腺外嗜铬细胞瘤，最常见的位点丢失依次为：lpll-p32，3q,6q,3p,17p,llq；最常见的位点增多为：9q和17q0 6q和17p的丢失与嗜铬细胞瘤的恶性进展密切相关。
    【鉴别诊断】  有功能的嗜铬细胞瘤的诊断不困难。有少数功能不明显（只分泌多巴胺的肿瘤）与肾上腺皮质肿瘤、软组织腺泡状肉瘤、肾细胞癌等鉴别会有一定困难产电镜及免疫组化有一定帮助。嗜铬细胞瘤电镜下有典型的神经分泌颗粒，免疫组化显示CgA强阳性，Syn，NSE,CD15阳性。皮质肿瘤Syn、Dll、仪一inhibin相melanA阳性，NSE部分阳性；肾细胞癌CK\ EMA和Vim阳性；软组织腺泡状肉瘤PAS染色胞浆内有晶状体样物，肌源性标记为阳性。