(二)甲状腺癌
  1．乳头状癌最常见，占甲状腺癌的60%—70%。多见于儿童和青少年，约50%-80%病人年龄在40岁以下。女性较多见，男女比例为1:2-3。不少病人在儿童期有颈部放疗史，剂量180γ-6000γ，平均600γ，潜伏期3.6年- 14年，平均9年。乳头状癌生长缓慢，但局部淋巴结转移率高。有时原发灶很小．但颈部淋巴结已广泛转移。年龄对预后影响大，年轻人预后好，很少因肿瘤死亡；随着年龄增长，乳头状癌的恶性度也增加。
  乳头状癌的大小变异很大。根据肿瘤的大小和浸润范围可分为：①隐性( occult)；②甲状腺内；③甲状腺外三个类型。隐性癌亦称微小乳头状癌或隐性硬化性癌，直径< lcm，平均5mm -7mm。隐性癌可单发、多发或伴同侧或对侧甲状腺内大的乳头状癌。
    【大体】如小疤痕，易发生淋巴结转移，少数还可发生血行转移。甲状腺内乳头状癌是指未穿破甲状腺包膜的癌，此型又称为包裹性乳头状癌（encapaulated）(图9．10)。肿瘤平均直径3.lcm，确诊时约1/3已有颈淋巴结转移。甲状腺乳头状癌中40%-70%为甲状腺外型。此型癌确诊时已侵至包膜外并已有广泛颈淋巴结转移。有约10%可发生远处如肺、骨等处的转移。典型的乳头状癌为灰白色、质实、常位于甲状腺包膜附近。切面平整或凹陷，中心部分纤维化较明显。大肿瘤常为囊性。肿瘤常为多中心性。组织学可分纯乳头状癌和乳头滤泡混合型。只有少数是纯乳头状癌，半数以上为混合型。经长期随诊证实混合型的生物学行为与纯乳头型相同，而与滤泡癌不同；而且癌中乳头与滤泡的比例并不影响其生物学行为因此凡有乳头成分（lO%以上）的甲状腺癌均应归入乳头状癌。
    【光镜】乳头为复杂分支状乳头，含纤维血管轴心
         图9-10 甲状腺内包裹性乳头状瘤
（图9-11）。表面被以单层柱状上皮。半数以上的乳头上皮核呈毛玻璃（ground glass）样,有核沟、核内假包涵体，和核相互重叠。40%-50%的乳头状癌中有沙粒体。除乳头外癌中还可以见到不等量的滤泡和小梁结构以及许特来细胞、鳞状细胞、梭形细胞和巨细胞。今年对乳头状癌的诊断标准已从乳头转向细胞参数如毛玻璃样细胞核、核沟和相互重叠的核等。只要有这种细胞形态，不管它是否形成乳头或滤泡或实性片块或为硬化性均应归入乳头状癌的范畴。
      图9-11 甲状腺乳头状癌
   乳头为复杂分支状，含纤维血管轴心
 亚型：近年来发现几种乳头状癌的亚型：
   （1）滤泡型：肿瘤主要由滤泡构成，可找到少量形成不良的（abortive）乳头。滤泡较大，核重叠毛玻璃样，可见核沟，和核内包涵体（图9-12）。此型可呈弥漫性即整个肿瘤均为滤泡型乳头状癌，或呈散在多结节性或灶性分布，即在腺瘤或结节中有灶性滤泡型乳头状癌，常位包膜下，易漏诊。
    (2)弥漫硬化型：癌组织显弥漫性纤维组织增生，硬化，有灶性或弥漫性淋巴细胞浸润，含大量砂粒体，有不典型的乳头形成，可有鳞化。淋巴管瘤栓多见，因此病人确诊时几乎都已有淋巴结转移．25%有肺转移。虽然转
移率高但预后与一般乳头状癌差不多。免疫组化显示瘤细胞中有多量S-1OO阳性的Langerhans细胞。
    (3)柱状细胞癌(columnar cell carcinoma)：罕见，恶性度高的肿瘤。乳头被以假复层柱状上皮，可有核上或核下泡浆空泡（图9 -13），有梭形细胞灶和微小滤泡形成，预后差．柱状细胞癌光镜形态象胃肠道或肺来的转移癌，但免疫组化显示TTF-1和 thyroglobulin阳性，CEA或EMA 阴性。
    (4)高细胞癌(tall cell carcinoma)：罕见，乳头被覆高柱状上皮，细胞的高度为宽度的3倍或更多。癌细胞胞浆丰富，嗜酸性，核位基底部。多见于老年人，预后差。诊断此型癌，这种高细胞应占肿瘤的30%以上。免疫组化：除TTF-1、甲状腺球蛋白(TG)和CK19阳性外．CD115和EMA也阳性．p53突变率高，染色体2q增多。
 (5)嗜酸性细胞乳头状癌(oncocytic papillary neoplasm of thyroid)：罕见的亚型。瘤细胞为嗜酸性滤泡上皮细胞，核具典型的乳头状癌样的特点。生物学行为与典型的乳头状癌同。此型应与乳头状许特莱细胞肿瘤相鉴别，后者无乳头状癌核的特点，预后较乳头状癌差。
    (6)Warthin瘤样肿瘤(Warthin's s-like lumor：形态像涎腺的Warthin瘤。常伴淋巴细胞甲状腺炎。特点是肿瘤中心囊肿形成乳头被覆嗜酸性细胞，胞浆颗粒状，核具乳头状癌核的特点，乳头轴心内有多量浆细胞浸润，生物学行为与乳头状癌同。
    (7)伴有结节性筋膜炎样间质的乳头状癌(papillar thyroid carcinoma with nodular fasciitis-like stroma)：此型低倍镜下像乳腺的纤维腺瘤或叶状肿瘤。瘤细胞排列成互相吻合的索、管和乳头。瘤细胞具乳头状癌的特点，间质则像结节性筋膜炎。生物学行为与一般乳头状癌同，但淋巴结转移灶只有癌的成分而无间质成分。

    3．髓样癌  占甲状腺癌的5%—lO%。年龄高峰为40—60岁．亦可见于青少年和儿童。性别差别不大。髓样癌来自甲状腺的C细胞，能分泌降钙索( calcitonin).80%-90%的髓样癌为散发性，l0%-20%为家族性。家族性髓样癌为常染色体显性遗传，常合并其他内分泌腺异常如嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生或腺瘤、粘膜神经瘤等，组成多发性内分泌腺肿瘤2型（2A型和2B型）。肿瘤由于分泌过多的降钙素而造成患者严重腹泻。此外肿瘤还能分泌异位激素如ACTH、5-羟色胺、P物质和前列腺索等，因此部分病人可合并Cushing综合征或类癌综合征。
    【大体】  包膜可有可无，直径1cm-11cm，界限清楚。切面灰白色质实。散发性髓样癌多为单个结节，体积较大。家族性髓样癌常伴C细胞增生，为多结节性。分布在甲状腺二侧叶的中上部。
    【光镜】癌细胞呈圆形，多角形或梭形。核圆形或卵圆形，核仁不显，核分裂罕见。肿瘤可呈典型的内分泌肿瘤样结构，或形成实性片块、细胞巢、乳头或滤泡样结构。如滤泡样结构中充有嗜酸性物质则与滤泡癌所含的腔质很难鉴别。梭形细胞常呈漩涡状排列或呈肉瘤样。髓样癌的另一特点是间质有淀粉样物质沉着。淀粉样物质的形成据认为是与降钙索的分泌有关。现在越来越多的材料指出髓样癌的形态可象滤泡癌或乳头状癌而且没有间质淀粉样物质。这种肿瘤应作免疫组化及电镜观察，髓样癌为降钙索calcitonin阳性性（图9-17）。
       图9-17甲状腺髓样癌
      A．癌细胞为小的圆形和卵圆形细胞构成，瘤细胞形成巢，有不等量的纤维组织分隔，细胞之间和间质内有淀粉样物质沉着   B．降钙素染色强阳性
   【电镜】  有直径lOOnm一300nm的神经分泌颗粒。颗粒大小较一致，核心电子密度较高。分于生物学技术检查显示有Calciionin mRNA和CGRP(calcitoningene-related peptide)mRNA
   【遗传学】散发性髓样癌常有1p，，3p，3q．11p，13q.17p和22q的杂合子丢失(LOH)以及RET基因突变。
  约2/3病例手术时已有淋巴结转移。其他转移部位有上纵膈、肺、肝。肾上腺和骨等。手术时无淋巴结转移者预后好，10年存活率可达60%-70%；有淋巴结转移者10年存活率为40%左右。癌组织中有坏死、核分裂多和以棱形细胞为主者预后差。
    近来发现越来越多的滤泡上皮和C细胞混合型癌，称为髓样-滤泡混合型癌或髓样-乳头混合型癌。光镜下癌细胞排列成小梁或滤泡样或乳头状结构。临床表现恶性度较高。
   【鉴别诊断】  髓样癌为calcitonin阳性，thyroglobulin阴性。滤泡癌、乳头状癌和未分化癌均为thyroglobulin阳性，calcitonin阴性。髓样-滤泡混合型癌和髓样-乳头混合型癌则thyroglobulin和calciconin均为阳性。
  4．岛状癌（insular carcinoma）  多见于老年人，其生物学行为介于分化好的甲状腺癌（乳头状癌和滤泡癌）与未分化癌之间，细胞大小一致，排列成实性巢或小岛状结构（图9-18），可夹杂有乳头和／或小滤泡，血管丰富有不等量的核分裂和凝固性坏死，可误诊为髓样癌，但calcitonin 阴性，甲状腺球蛋白和TTF-1阳性。Bcl-2 80%阳性，40%-50%表达TP53。淋巴和血行转移率高，预后差，平均5年存活率50%，岛状癌可合并其他类型甲状腺癌甚至可出现rhabdoid分化。2004 WHO版“内分泌器官肿瘤分类”中将岛状癌归入低分化癌，低分化甲状腺癌有三种组织学类型即岛状、实性和小梁状型。
    图9 -18甲状腺岛状癌
癌细胞呈实心巢状排列，细胞巢由薄的纤维血管间隔包绕
  5．未分化癌  占甲状腺癌的5%-10%。多见于50岁以上的妇女。高度恶性，很早发生转移和浸润周围组织。组织学形态变异较多，常见的类型为梭形细胞型、巨细胞型和二者的混合型。有一种小细胞未分化癌，现已证实多数甲状腺所谓的小细胞未分化癌实际上是非霍奇金淋瘤，由于瘤组织中包含残存的滤泡而误认为癌。还有一些“小细胞未分化癌”可能是不含淀粉样物质的髓样癌或岛状癌。
    未分化癌生长快，很快侵犯周围器官组织，引起呼吸吞咽困难和声音嘶哑。肿瘤体积大，固定，石样硬。切面有出血、囊性变及许多坏死灶。
   【光镜】  癌细胞分化不良，正常和不正常核分裂多见，梭形细胞型有时很象分化差的肉瘤如恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤和血管肉瘤等。巨细胞型中奇形怪状的单核和多核瘤巨细胞多见，亦可有破骨细胞样的多核巨细胞(图9-19).但无论是那一类型的未分化癌中都能找到分化较好的甲状腺癌如滤泡癌或乳头状癌成分，因此一般认为未分化癌是从已存在的分化较好的甲状腺癌转化而来。未分化癌的预后极差，一般均在诊断后一年内死亡。
       图9-19甲状腺未分化癌
      A，核分裂多见 B破骨细胞样瘤巨细胞
   【鉴别诊断】  主要与肉瘤、淋巴瘤、甲状腺髓样癌鉴别，未分化癌为thyroglobulin和上皮细胞标记阳性，LCA阴性，calcitonin 阴性。电镜亦证实这些癌的细胞为上皮性，分化好的甲状腺癌、低分化甲状腺癌与未分化甲状腺癌的免疫组化和基因改变的比较见表。
        9 -20 不同分化程度甲状腺癌的免疫组化和分子改变
   6．鳞癌  占甲状腺癌的1%以下，年龄高峰40-60岁。病人常有长时间的甲状腺炎史或甲状腺肿史。可能的组织发生为： ①甲状舌管残留物；②鳞状上皮化生灶的肿瘤性转化。
    鳞癌生长快，体积大者可压迫气管或食管。不管分化如何预后均差．鳞癌和鳞化灶不应混淆。有些甲状腺疾病如腺瘤样甲状腺肿和慢性甲状腺炎鳞化很常见，滤泡癌中亦可出现良性的鳞化灶。鳞化对预后无影响。
   7．儿童甲状腺癌 大约每1OO例甲状腺癌患者中有1例为儿童。甲状腺癌是儿童期常见的癌瘤之一。患儿多数在婴幼儿时期有头颈部放射线照射史。形态与成人甲状腺癌同。最常见的类型是乳头状癌。髓样癌很少见。
   8．其他癌  其他罕见的癌有甲状腺黏液癌、原发性甲状腺黏液表皮癌，硬化性黏液表皮癌伴嗜酸性细胞浸润，梭形细胞肿瘤伴胸腺样分化和胸腺样分化的癌。