第五节  乳腺良性增生性疾病
   

乳腺良性增生性疾病包括一大类发生在终末导管小叶单位( TDLUs)的良性增生性病变，主要表现为上皮和间质的增生及化生性改变。由于这类病变的组织形态学变化多样，故诊断名称繁多，目前尚未完全统一。

一、囊肿病

囊肿病( cystic disease)又称囊性增生症、纤维囊性病、慢性囊性乳腺炎等。成年女性多见。一侧或双侧乳腺单发或多发囊性肿物。

【大体】  单发或多发性囊肿，通常l - 3cm，顶部呈蓝色，切开囊内容为淡黄色清亮或血性液体。

【光镜】病变主要有囊肿、大汗腺化生、上皮增生及间质纤维化，不同的患者其占优势的病变不同。①囊肿：为单发或多发性、大小不等的囊肿，内衬扁平、立方或柱状上皮，周围有肌上皮，囊腔内有伊红色分泌物和泡沫状上皮／组织细胞，也可见钙化物。常伴大汗腺化生，可见厚的囊壁，其内容物溢出可引起炎细胞浸润及泡沫状组织细胞聚积，显著者可呈黄瘤样改变，亦可出现胆固醇结晶沉积。②大汗腺化生：囊肿常出现大汗腺化生，衬覆大汗腺细胞，此时可称为大汗腺囊肿。大汗腺细胞呈立方-柱状，局部可形成细胞簇，亦可呈乳头状大汗腺化生，囊腔内有乳头状结构，乳头轴心表面被覆单层柱状大汗腺细胞（见第二节（四）大汗腺化生）。③上皮增生：可有不同程度的上皮增生和（或）乳头状增生，亦可伴有不典型增生。④腺病：可有硬化型腺病、盲管型腺病及腺肌上皮型腺病等。⑤纤维化：早期表现为小叶内间质的纤维化，逐渐和小叶间间质融合，间质透明变，腺管萎缩、消失。囊肿破裂的修复性改变也可引起局部纤维化。⑥病变内可有程度不同的慢性炎细胞浸润及钙化，亦可有纤维腺瘤样改变(图13-14、图13-15)。

    图13-14囊肿病

见有大小不等的大汗腺囊肿及腺病

    图13-15囊肿病

示腺病，肌上皮增生，局部见平坦上皮不典型性，扩大的腺管内有泡沫状组织细胞及胆固醇结晶

【鉴别诊断】①导管扩张症：发生在大-中导管，周围可有弹力纤维，内衬上皮常为柱状，虽扩大但不形成真正的囊肿。有时和孤立性囊肿区别困难，残留大汗腺细胞有助于囊肿病的诊断。②积乳囊肿：多为哺乳期或哺乳后妇女，发生在中-大导管，通常为单发，囊内为乳汁。③黏液囊肿样病变：常与囊肿病同时存在，囊内为黏液性分泌物，常有间质黏液湖。④囊性高分泌性增生／癌：囊腔内为甲状腺胶质样分泌物，被覆不同状态上皮。⑤平坦上皮不典型性增生（见平坦上皮不典型性增生）。⑥膜状脂肪坏死：囊腔无被覆上皮，表面为均质伊红色膜状物。⑦上皮增生病变的鉴别（见导管内增生性病变）。

二、黏液囊肿样病变

黏液囊肿样病变( mucocele-like lesion)又称黏液囊肿样肿瘤，是否是一种独立性病变还有争论，但目前倾向认为是一种良性黏液性导管增生性疾病。

【大体】病变囊肿界限不明显，呈多囊性，切面黏稠胶冻样。

【光镜】  终末小导管腺泡扩张，被覆扁平、立方或低柱状上皮，类似正常导管细胞，可有局灶性不明显的复层结构。细胞形态温和、均匀一致，核小染色质细颗粒状，核仁不明显或可有小核仁，外层有肌上皮。囊腔内充满无定形淡蓝色黏液性分泌物，可有程度不同的钙化。黏液物质可穿破囊肿壁进入间质形成黏液湖，其内缺乏漂浮的上皮细胞。病变通常没有乳头状增生，亦缺乏结构及细胞的异型性。周围可有其他增生性病变。

【鉴别诊断】  以往对本病不认识时，易将其误诊为黏液癌。随着对本病有了更多的了解，却更容易将黏液癌误诊为黏液囊肿样病变。两者的鉴别常很困难，因此，一定要多切片和小心仔细地观察，诊断思路是排除黏液癌后方可诊断黏液囊肿样病变，而且有必要对患者进行定期随访。①黏液癌：黏液癌患者的年龄通常比较高，多在60岁以上，而黏液囊肿样病变的平均发病年龄在30 - 40岁，因此，在出现黏液囊肿样病变样改变时，年龄大者不要轻易诊断为黏液囊肿样病变，而较为年轾者诊断为黏液癌时应慎重。影像学检查黏液囊肿样病变可有钙化和癌类似，病理肉眼检查也与癌不好区别，镜下乳腺黏液癌细胞常比较温和（假良性形态），间质黏液湖内也可缺乏漂浮细胞，两者的鉴别会遇到困难。黏液癌虽然局部黏液湖内查不见漂浮细胞，但周边黏液湖内总会有具有结构的漂浮细胞（呈实性巢、腺泡状、乳头状），而且缺乏肌上皮，黏液分割破坏纤维胶原间质。原位癌的出现有助于黏液癌的诊断。黏液囊肿样病变的囊肿有肌上皮，间质黏液湖常为推挤性边缘。②黏液型导管内癌：其管腔明显扩大时，衬覆上皮层数不多，被黏液压迫后的细胞形态更趋温和，黏液可外溢局部形成黏液湖，其内缺少漂浮细胞，容易误诊为黏液囊肿样病变。需多取材，仔细观察全部切片，如其旁边有肿瘤性病变（不典型导管增生-导管原位癌），一定不要轻易诊断黏液囊肿样病变，排除癌后方可考虑。黏液囊肿样病变是增生性良性病变，细胞及组织结构不具有肿瘤性病变的特点。③囊肿病：囊内通常为非黏液性蛋白性液体，可有上皮增生和大汗腺化生，缺乏间质黏液湖。④囊性高分泌增生／癌：囊状扩大的腺腔内有甲状腺胶质样分泌物，缺乏间质黏液湖。⑤平坦上皮不典型性增生：黏液囊肿样病变的形态学可能与柱状细胞变有类似之处，以往的诊断可能也包括了某些平坦上皮不典型性增生，但平坦上皮不典型性增生是肿瘤性病变，细胞呈高柱状且有异型性，所以不应归入黏液囊肿样病变（见平坦上皮不典型性增生）。

        三、腺  病

腺病(adenosis)是一组乳腺良性增生病变，其共同特点是乳腺腺体增生，部分表现为小叶腺泡数量的增加，而无小叶内间质及小叶结构的改变（如单纯性腺病），部分则伴有间质增生，挤压增生腺体使之变形及排列异常（如硬化性腺病），另外的情况，增生的腺体呈杂乱无章排列，浸润性生长（如微腺性腺病、腺管型腺病）。除微腺性腺病外均有上皮、肌上皮两层细胞。

多发生在中年妇女，通常无临床和肉眼肿块形成，常伴有周期性疼痛。硬化性腺病发病年龄稍大。结节性腺病／腺病瘤有临床及肉眼肿块，肿物界限清楚，质硬。

（一）单纯性腺病

单纯性腺病( simple  adenosis)又称小叶增生，是指小叶的数目和体积增加。

【光镜】小叶数目（每个低倍视野可见>5个小叶）和（或）小叶内腺管增多（每个小叶腺管数>30个），小叶扩大。小叶内间质及小叶结构没有明显改变。

（二）盲管腺病

盲管腺病( blunt dust adenosis)是一种具有流产性小叶结构的终末导管内增生性病变。

【光镜】  病变呈器官样结构，终末导管有不同程度的囊状扩张，形态不规则，侧面及顶端轮廓钝圆，有时可有分支呈小叶雏形。管腔内常有分泌物。腺管有腺上皮及肌上皮细胞，腺上皮细胞呈立方-柱状，常伴顶浆分泌型胞突。肌上皮增生或不明显。可伴有上皮增生和大汗腺化生，也可有不典型增生。

【鉴别诊断】  ①小叶内肿瘤：盲管腺病偶有扩张的终末导管出芽，芽内细胞较多，类似于小叶肿瘤，钝性扩张的导管背景有助于鉴别。②平坦上皮不典型性增生（见平坦上皮不典型性增生）。③生理周期改变：月经黄体晚期，小叶腺泡衬覆细胞可有比较明显的顶浆分泌，常有核分裂及凋亡细胞，管腔内有分泌物，小叶内间质疏松、水肿、血管充血。

（三）管状腺病

管状腺病( tubular adenosis)是以细长小腺管在间质及脂肪组织内无序性生长为特点的腺病。

【光镜】  通常无小叶结构。拉长或分支状小腺管弥漫性增生，相互交错在间质无序分布，可延展伸入脂肪组织。纵切面小腺管细长，许多小腺管管腔狭小甚或管腔不明显。横切面上小腺管呈圆形、长圆形、分支状或囊状，管腔内常有分泌物和微钙化。小腺管有上皮和肌上皮两层细胞和基膜，腺上皮立方状，核圆-卵圆形，无胞突，肌上皮扁平，核小深染（图13-16）。间质可纤维化或水肿样改变。可伴有上皮增生、不典型增生及导管原位癌，亦可在腺病的小腺管内浸润，极似浸润性导管癌。

    图13-16菅状腺病

大小比较一致的腺管弥漫性增生，部分管腔内常有分泌物

【鉴别诊断】①微腺性腺病：小腺管相对一致，圆形、管腔开放，无肌上皮，S-IOO阳性，EMA阴性；②硬化性腺病：有向心性弧形或以小叶为中心旋涡状排列特点；③腺管型腺瘤：有包膜，腺管一致，圆-gp圆形，开放，可同时有纤维腺瘤；④腺病内原位癌伴腺管癌化与浸润性癌：后者无肌上皮。

    （四）旺炽性腺病

    旺炽性腺病( florid adenosis)以腺上皮及肌上皮明显增生为特点。Rosai认为“旺炽性腺病”一词适用于非常富于细胞、增生特别明显的结节性腺病和硬化性腺病，不属特殊类型及无特殊意义。

    【光镜】小叶变形，结构常不明显，亦可融合。小腺管明显增多，不规则、拥挤、扭曲、盘绕，横切和纵切面管腔呈复杂增生图像。腺上皮细胞核可增大、淡染，常可见小核仁，亦可出现多形性和不典型性，有时核分裂增多。肌上皮增生或不明显。可有神经和（或）血管浸润及小灶性坏死。间质增生不明显。

【免疫组化】  Ki-67指数可增高。

【鉴别诊断】  ①导管原位癌（见导管内增生性病变）；②浸润性小管癌（见小管癌）。

（五）大汗腺性腺病

大汗腺性腺病( apocrine adenosis)又称腺痫伴大汗腺化生和硬化性大汗腺腺病。是指腺病（特别是硬化性腺病）中有显著大汗腺化生／增生，至少占病变的50%。

【光镜】  腺病（特别是硬化性腺病）背景。增生腺管不规则，内衬细胞具有大汗腺细胞的形态特点：细胞呈柱状或多边形，细胞大，界限清楚，胞质丰富呈嗜酸性颗粒状，腔面侧嗜酸性颗粒浓集，亦可见胞突。核圆一卵圆形，（平均直径6 -8 p.m），可见小而深染核仁（平均直径<3ym），边缘平滑。管腔内常有嗜酸性颗粒状分泌物。

不典型大汗腺腺病：病变范围通常<4mm。病变区内出现增多受挤压、密集的腺体。导管上皮没有明显增生，缺乏结构上的不典型性。大汗腺细胞出现不典型增生（其界定尚无统一的标准），主要表现为细胞体积及核增大（核面积较正常大3倍），核形不规则，核仁增大或有多个核仁，罕见有核分裂及坏死。胞质透明化或空泡化，胞质嗜酸颗粒分布杂乱无章，腺腔可扩张（图13-17）。可伴有大汗型导管原位癌。

    图13-17  不典型大汗腺腺病

腺体密集排列，细胞核显著增大（正常3倍），核仁明显

【鉴别诊断】  ①大汗腺型导管原位癌：两者的鉴别缺乏统一的标准，鉴别遇到困难时，诊断不典型大汗腺腺病可能是明智的选择。大汗腺型导管原位癌腺管膨大，腺腔扩张，不典型细胞复层化，出现结构异型性。核多形性和异型性更明显，细胞黏附性差，出现核分裂及肿瘤性坏死，Ki-67指数> 10%。②浸润性大汗腺癌：异型性更明显，缺乏肌上皮。③分泌性癌：虽可形成胞质内微囊，癌细胞质可红染或空淡，与不典型大汗腺腺病有类似之处，但有细胞微囊，黏液染色阳性。其核亦不具有大汗腺细胞的特点，缺乏肌上皮。④微囊性复旧不全：常缺乏上皮、基膜厚。

（六）微腺性腺病

微腺性腺病( microglandular  adenosis)临床可触及肿物，也可表现为影像学中致密影或镜下发现。

【光镜】病变由规别一致的小圆形腺管组成，散布于纤维胶原性间质和（或）脂肪组织中。腺管圆形、管腔开放，不成角、不被间质挤压，腔内常有PAS阳性（抗淀粉酶消化）的嗜酸性分泌物，可见微钙化。腺管内衬单层立方状上皮，细胞温和较一致，核圆形，核仁不明显，胞质透明或呈双嗜性，没有胞突。腺管缺乏肌上皮层，但有基膜( HE染色常不明显，电镜及免疫组织化学证实)（图13-18）。可伴有其他良性增生性病变，也可和某些乳腺癌的少见类型（如腺样囊性癌、分泌性癌、化生性癌）伴发。不典型微腺性腺病：在微腺性腺病的基础上细胞和结构出现了不典型性，上皮复层化，形成实性腺体或呈微小筛孔状，腔内分泌物消失，细胞出现了不典型增生。亦可衍变

    图13-18微腺性腺病

纤维脂肪组织中有小而一致的腺管浸润性生长，腺管圆一卵圆形，管腔开放，内衬单层立方状上皮，腔内有嗜酸性分泌物（S-IOO强阳性）

成浸润性癌，但倾向保持微腺性腺病的部分潜在特征，如腺泡状生长方式，胞质透明，以及免疫组织化学表型。

【免疫组化】lamlnln、胶原Ⅳ染色有基膜，S-IOO及组织蛋白酶( cathepsin D)强阳性，AEI/AE3弱阳性。EMA、肌上皮标记物（如SMA、p63）殁ER阴性。

【鉴别诊断】  ①小管癌：开放性小管杂乱无章分布，常呈角状或泪滴状。腔内空虚缺乏分泌物。内衬细胞有嗜酸性胞质和常有胞突。缺乏肌上皮和基膜。有反应性纤维一硬化性间质。常伴有导管内癌和（或）平坦上皮不典型性增生。EMA、ER阳性。S-IOO及肌上皮标记物阳性。②管状腺病（见管状腺病）。③分泌型腺病：有肌上皮、腺上皮S-100阴性。

（七）硬化性腺病

硬化性腺病( sclerosing adenosis)多发生在中年妇女，通常临床无肿块形成，可触及小结节，偶有疼痛。多数是影像学检查异常或其他原因行活检时被发现。

【光镜】  常呈结节状，小叶膨大但结构存在，界限清楚，也可有小叶融合和结构紊乱。腺体增生排列紊乱，但常有极向感，呈平行走向、向心性弧形或以小叶为中心旋涡状排列，有上皮和肌上皮两种细胞。经典的病变构型是旋涡状小叶中心性模式，中央区纤维结缔组织有不同程度增生，常有透明变，弹力纤维增多，挤压腺体使之变形、腺腔狭小、拉长或闭塞，甚至为单排梭形细胞条索。肌上皮可显著增生形成梭形细胞区域，围绕小叶中心呈旋涡状排列。外周区腺管可囊性扩张，呈花束状。常伴有上皮增生、大汗腺化生和腺腔内微钙化。有些病变，增生心腺管可“浸润”邻近的间质和（或）脂肪组织内。亦可累及神经及血管。少数可有不典型增生和（或）原位癌（导管型或小叶型），亦可发生腺管内扩散，与浸润性癌不好鉴别。

【鉴别诊断】  ①真假间质浸润的鉴别：特别是冷冻切片，腺病（尤其是硬化性腺病）的假浸润容易误诊为癌。

需先低倍镜下观察，硬化性腺病呈结节状分布，有小叶结构，腺体密集，排列方向显示一致性或向心性排列，管腔受压闭塞，有肌上皮。细胞明显挤压呈梭形，与胶原纤维平行，无脂肪内浸润，间质胶原按一定方向平行排列。真浸润性癌巢，腺管间距疏密不等，无方向性，无肌上皮。癌细胞很少有挤压，间质胶原无定向排列，亦不如假浸润深染。②真假外周神经浸润的鉴别：硬化性腺病、旺炽性上皮增生、囊肿病、导管内乳头状瘤等可出现假神经浸润现象，假浸润的腺管（可变形）通常累及小外围神经束，在神经束膜外呈推挤式压迫神经，也可进入神经束膜间隙内，但罕见在神经实质内浸润。细胞缺乏明显的异型性和核分裂象，有肌上皮（必要时行免疫组化证实）。③小管癌：开放性小管杂乱无章分布，常呈角状。腔内缺乏分泌物。内衬细胞有嗜酸性胞质和常有胞突。缺乏肌上皮和基膜。有反应性纤维一硬化性间质。常伴有导管内癌。④浸润性小叶癌：常为一致的小而圆细胞，常有细胞内黏液，呈单列线、腺泡状等浸润类型。缺乏小叶结构和肌上皮（多为梭形）。有的癌细胞少量散布在纤维性间质中，容易误诊，需行免疫组化和特殊染色（如黏滚染色）进行鉴别。浸润性小叶癌黏液染色常阳性。⑤腺病导管／小叶癌变：有明确的原位癌特点（见导管内增生性病变）。⑥浸润性导管癌（包括腺管状浸润性导管癌）：低倍镜下观察很重要。浸润性癌巢／腺管分布杂乱无章，无小叶结构，细胞异型性明显。无肌上皮和基膜。⑦梭形细胞癌（见梭形细胞癌）。

  （八）分泌型腺病( secretory  adenosis)

【光镜】  小腺管在乳腺纤维脂肪组织内呈浸润性生长，小管开放，有腺上皮及肌上皮两层细胞，腔内有伊红色致密分泌物。

【鉴别诊断】①微腺性腺病：无肌上皮；②小管癌（见小管癌）。

（九）结节性腺病和腺病瘤

结节性腺病( nodose  adenosis)和腺病瘤(adenosis tumor)其影像学检查为肿物或临床触及肿块。

【大体】可见界限清楚结节，无包膜。

【光镜】  病变和周围组织常有界限。多为旺炽型硬化性腺病的组织形态学改变，也可是其他类型腺病图像，或为多种腺病类型的复合改变。

（十）腺肌上皮型腺病

腺肌上皮型腺病( adenomyoepithelial  adenosis)（见良性肌上皮增生性病变）。

（十一）纤维硬化病

纤维硬化病是乳腺增生病的晚期表现，通常认为是在硬化性腺病的基础上发展而来。

 [光镜】  病变主要为间质纤维化，导管和小叶萎缩或消失；残存导管可呈裂隙状，其周围可有淋巴细胞浸润。

四、纤维腺瘤变型乳腺增生病

约有30%的乳腺增生病常伴有纤维腺瘤形成。

【光镜】  病变界限不清、无包膜或包膜不完全。有不同类型的增生性病变，局部可见纤维腺瘤样改变，两者之间相互交错移行。

【鉴别诊断】  ①结节性腺病／腺病瘤：界限清楚，无纤维腺瘤的形态特点；②纤维腺瘤：通常有完整包膜；③复合性纤维腺瘤：纤维腺瘤内有腺病等乳腺增生病的改变。

   五、乳头状瘤病型乳腺增生病

某些所谓乳头状瘤病亦为此类型，常伴有不典型增生，可以癌变。

【光镜】其特点是在乳腺增生病背景中有明显广泛的乳头状瘤病样增生：①真性乳头状增生：乳头有纤维血管轴心被覆单层立方-柱状上皮，有肌上皮细胞；②卷席样乳头状增生：增生细胞排列成带状、弯折卷曲或形成叶状，纤维血管轴心不明显，有肌上皮细胞；③搭桥样增生：增生上皮与对侧呈搭桥样连接在一起，增生细胞沿细胞桥长轴排列，可呈流水状，有肌上皮细胞；④有乳腺增生病的各种表现。

【鉴别诊断】  ①乳头状瘤病：WHO（2003年）将其归人外周型乳头状瘤或乳头状瘤病型乳腺增生病中；②不典型导管增生（见不典型导管增生）；⑧导管内癌（见导管内癌）。

六、放射状瘢痕／复杂硬化性病变

放射状瘢痕／复杂硬化性病变( radial scar/complex sclerosing lesion)又称放射状硬化性病变(radial sclerosing lesion)、复杂硬化性增生等，是一种乳腺异常增生性疾病，由于间质增生硬化，挤压增生的终末小叶单位，使之结构破坏，其典型病变影像学、肉眼和低倍镜下形态呈放射状（星状）改变。放射状瘢痕通常是指镜下病变，而复杂硬化性病变是指肉眼可见的病变。

【大体】病变直径通常<lcm，质硬。切面常呈星形或结节状，中央为白色，周围有灰白色放射状条纹。

【光镜】  放射状瘢痕通常指镜下病变，复杂硬化性病变指肉眼可见的病变。①典型病变呈分区改变，中央为纤维弹力瘢痕组织，其内埋陷少量变形扭曲增生的腺管、小管和（或）细胞簇，通常有肌上皮（亦可不明显）。周围为不同增生状态的导管和腺泡，常围绕中央瘢痕区呈放射性排列，外周呈“花瓣状”。增生性病变包括各种腺病、柱状细胞病变、囊肿病，导管上皮乳头状、旺炽性增生及大汗腺化生，亦可出现小灶性坏死。②不典型病变缺乏上述分区性改变，呈增生纤维瘢痕组织与变形扭曲增生的导簪小叶相互交错的复杂形态改变，常有更明显的上皮的旺炽性增生，更多的坏死，亦可有神经浸润（图13-19 -图13 -21）。③可伴有不典型导管增生、导管原位癌，亦可伴有小叶性肿瘤。   

图13-19  复杂硬化性病变

示病变呈分区改变，中央为纤维瘢痕组织，其内见有变形扭曲的腺管／小管，周围是密集旺炽性增生导管

图13-20  复杂硬化性病变

示中央纤维瘢痕区内变形扭曲的腺管／小管，其周围有透明变的胶原，肌上皮不明显（类似于浸润性癌）

  图13-21  复杂硬化性病变

示中央纤维瘢痕区周围旺炽性增生的导管，其中央有坏死（类似于导管内癌）   

免疫组化染色：增生上皮CK5/6通常阳性，假浸润的变形腺管一般有肌上皮（有时可表达不满意或缺乏）。

【鉴别诊断】  本病临床及影像学检查常考虑为癌，病理诊断也常出现困难，特别是冷冻切片及粗针穿刺活检诊断更易误诊为癌。其主要原因有：普通导管增生中出现坏死、增生上皮细胞伴有“异型性”、弹力瘢痕组织中有假浸润的变形腺管或小管和CK5/6及肌上皮免疫组化染色阴性。如果认识到基础病变是复杂硬化性增生，对出现上述情况应采取保守的诊断方法。①坏死：其坏死一般局限在少数导管，范围较小且位于导管中央，坏死周围有数层增生细胞，其形态和没有坏死的普通导管增生细胞一致。②细胞“异型性”：其普通导管增生细胞可出现不典型改变，细胞分布较一致，界限较清楚，核有增大、核膜光滑，染色质较细腻、有小核仁，核分裂亦可增多，给人一种细胞有“异型性”的感觉。这种细胞学异常并不提示肿瘤性增生，很可能是一种反应性改变，仍具有普通导管增生的某些细胞学特点。③假浸润：其经典型，变形扭曲的腺管和（或）小管通常只局限于中心瘢痕区内，不出现在增生区的间质内。不典型型缺乏分区特点，瘢痕区和增生的导管／小叶相互交错，形成复杂的紊乱结构，此时，瘢痕区内的变形扭曲腺管和（或）小管可延伸到增生的导管／小叶周围，亦可出现在病变之外，貌似浸润性癌，但大多数病例缺乏浸润性癌的反应性间质。④免疫组化：其瘢痕区内的变形扭曲腺管和（或）小管通常CK5/6阳性和有肌上皮，但某些病例CK5/6可阴性和缺少肌上皮。⑤不典型导管增生／低级别导管原位癌（其鉴别详见导管内增生性病变）：如果出现明确形态一致、与增生细胞分离的异型细胞集群，明显的结构异型性及异型细胞蔓延累及病变外导管均提示有肿瘤性导管内增生性病变。⑥粗针穿刺及术中冷冻诊断：粗针穿刺提供的组织标本有限，当主要示瘢痕区内的变形扭曲腺管和（或）小管、旺炽性导管增生中的坏死等形态时，很容易误诊。另外，穿刺造成的医源性改变（如上皮移位埋陷、坏死、间质反应等）会对后续病理评估带来负面影响。术中冷冻诊断风险更大。采取保守的诊断可能是明智的选择。

       七、胶原小体病

胶原小体病( collagenous spherulosis)是一种由于导管和（或）腺泡上皮肌上皮细胞增生，产生丰富的基膜样物质，形成的特殊形态学图像。

【光镜】腺管上皮呈筛状增生，筛孔中间有界限清楚无细胞性的球形小体（20-lOOμm），小体嗜酸性或双嗜性，呈细丝状、同心圆、分层状或放射状构型，有的呈基膜样。小体周围肌上皮和腺上皮细胞增生。小体可出现退行性改变，如结构模糊、皱褶和出现微囊性腔隙等（图13-22）。其周围常可见有纤维囊性病变、硬化性腺病、放射性瘢痕或导管内乳头状瘤等良性增生性病变。可伴有小叶原位癌(图13-23)、浸润性导管癌或低度恶性的叶状肿瘤。   

图13-22胶原小体病

导管筛状增生，筛孔内容为淡蓝，粉色小体，呈放射状、细丝状，有的见有基膜样物质

图13-23胶原小体病伴小叶原位癌

示双嗜性有构型的胶原小体，部分出现微囊（上部），亦可见小叶原位癌，细胞一致（E-cadherin阴性，p120胞质阳性）

【特染和免疫组化】  AB/PAS染色，小体有不同程度阳性。导管周围有完整的肌上皮。球形小体Ⅳ型胶原、laminin不同程度阳性，小体周边细胞肌上皮标记物(p63、calponin、CDlO等)、CK5/6阳性，E-cadherin及p120膜阳性。

【鉴别诊断】  ①腺样囊性癌：有肉眼肿块，囊腺样结构，浸润性生长，腔内分泌物黏液阳性，缺乏细丝状结构。免疫组化CD117阳性。胶原小体病通常为镜下导管内病变，其小体具有结构特点及含有胶原。②小叶原位癌：细胞一致性，常有细胞内黏液。胶原小体病伴有小叶原位癌时，容易忽略小叶原位癌的成分。小叶原位癌E-cadherin膜阴性，p120胞质阳性，CK5/6阴性。③低级别筛状型导管原位癌：当小叶性肿瘤与胶原小体病共存时，更易混淆。其筛孔通常中空，偶有脱落的癌细胞或细胞碎屑、蛋白或黏液性分泌物，与胶原小体病的具结构特点的基质物不同。另外其筛孔外是具有极性的癌细胞，没有肌上皮细胞。再有导管原位癌细胞有黏附性，而小叶性肿瘤细胞缺乏黏附性。小叶内肿瘤与导管原位癌E-cadherin及p120表达模式不同。