肺淋巴管肌瘤病临床及病理特征概述

重庆市涪陵中心医院病理科 王学利

 肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一种相对罕见的、发病病因不明、持续性发展的弥漫性肺间质疾病，医学界称为孤儿肺病。1937年由VonStossel首先报道，1966年Cornog和Enterline等正式命名为LAM，1993年国内首例文献报道。可分为散发性淋巴管肌瘤病(sporadic LAM，S-LAM) 和遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病 ( tuberous sclerosis complexassociated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM)。S-LAM发病率大约为总人口的百万分之一，但在TSC-LAM女性患者中发病率很高。

目前认为PLAM与血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明细胞糖瘤(CCST)等同属于血管周上皮样细胞分化的肿瘤家族(PEComa)，一组在组织学和免疫表型上具有血管周上皮样细胞特征的间叶性肿瘤，并在分子遗传学上与TSC1、TSC2基因的杂合性丢失有密切相关性。该肿瘤起病隐匿，进展缓慢，临床上容易误诊、漏诊，延误该疾病的诊治。

1临床特征

1.1 临床症状 LAM好发于20-40岁的育龄期妇女，妊娠期发病率比健康人群高11倍，月经期、怀孕、外源性雌激素治疗可以使临床症状恶化。也见于绝经后妇女，男性和儿童少见，故认为LAM是一种雌激素相关性疾病。临床症状主要是进行性加重的呼吸困难、反复的气胸、乳糜胸、咯血等。肺功能多存在阻塞性通气功能障碍。LAM患者中约50％可累及肺实质，肺功能改变为阻塞性通气障碍和弥漫性换气障碍引起的低氧血症。另外约有1/3的结节型硬化症(TSC)患者并发LAM。随着疾病的进展，肺功能进行性恶化，晚期可出现呼吸衰竭而导致死亡。该病早期缺乏特异性临床表现，常见临床症状为进行性呼吸困难、咳嗽、反复发生气胸和乳糜性胸腔积液。在国内文献报道的120例LAM患者中，进行性呼吸困难者高达97.5%，48.3%伴有咳嗽，42.5%有气胸症状，乳糜胸发生率为28.3%。

LAM肺外表现以肾脏AML最常见，其他较常见的肺外表现包括腹膜后淋巴管平滑肌瘤及盆腔、腹腔、纵隔淋巴结肿大等。临床表现为无痛性腹部肿块，或由腹部肿块引起的腹痛、乳糜腹、乳糜尿等非特异性临床症状，多为肺部LAM累及所致。由于肺外症状常较轻，多需CT和超声等辅助检查才能及时发现。

1.2 影像学资料 2010年欧洲呼吸协会LAM诊治指南认为，特征性的胸部HRCT影像学检查对PLAM有较高的诊断价值，故HRCT是目前LAM的诊断、评估和随访的重要影像学方法。早期影像学无明显改变，典型改变为双肺弥漫性分布的薄壁囊性变，伴或不伴气胸或乳糜胸。囊性病变为圆形或椭圆形，囊壁薄且边缘清楚，厚度＜2 mm。随着病程进展，多数患者肺功能出现异常，肺功能检查多显示阻塞性通气障碍与弥散功能下降。随着病情进展，可形成肺大泡，甚至于发生气胸。国内文献报道93%存在阻塞性通气功能障碍、61%存在弥散障碍；而国外文献报道57%有阻塞性气流受限，且最大呼气中段流量与弥散功能均会下降。该原因可能与国内患者多为疾病晚期，肺功能损坏比较严重有关。对于育龄期女性，尤其是TSC患者，应完善胸部CT进行PLAM筛查并密切随访。

PLAM发病率低，临床症状无特异性，部分患者以肺外症状为首发表现，同时部分临床医师对本病的认识性不够，导致临床上漏诊、误诊率极高，常误诊为慢性支气管炎、肺间质纤维化、特发性气胸、乳糜胸、肺气肿等。

2病理学特征

2.1 形态学特征 肺功能检查在诊断上缺乏特异性，病理检查是PLAM诊断的金标准。近年研究发现染色体16p13上TSC-2基因异常可引起哺乳类雷帕霉素蛋白激酶（mTOR）持续活化，导致平滑肌细胞的异常增殖。病理上表现为肺间质中梭形或上皮样平滑肌细胞异常增生，并围绕淋巴管、小血管、小气道压迫管腔结构，引起管腔狭窄和闭塞。早期病变容易被忽视，镜下表现为短梭形的平滑肌样细胞围绕囊肿边缘呈簇状或巢状增生，或沿血管淋巴管和细支气管周围弥漫侵袭性生长，进展期呈结节状增生，可混杂有数量不等的结缔组织；LAM细胞核无异型性，核分裂象无或罕见。

2.2 免疫组化特征 研究发现，PLAM免疫表型检测中可见增生的平滑肌细胞SMA、Des、MSA、Caldeson等肌源性抗体阳性表达，Vim多阳性表达，部分平滑肌细胞PR、ER表达阳性，其中HMB-45阳性表达对诊断该肿瘤具有重要意义。免疫电镜提示LAM细胞浆内有I期或II期的前黑素体。

2.3 组织学来源 近年研究结果示，LAM的肿瘤细胞起源不明，是一种以肺为靶器官的具有低度侵袭性的转移性肿瘤。LAM细胞呈小簇状或小巢状分布于囊肿周边，或沿血管、淋巴管、细支气管分布。增生期LAM细胞常呈结节状状增生，一种形态为小的梭形或卵圆形细胞，多位于结节的中央；另一种为体积较大、胞质较丰富的上皮样细胞，多位于结节边缘。进展期LAM细胞排列更不规则，常混有数量不等的结缔组织。LAM细胞呈胖梭形，核无异型性，病理性核分裂罕见，多围绕呈网状或窦样腔隙排列，有时可分布于血管周围，与血管壁内的细胞形态上似有移行，腔隙有时可充满含有脂滴和少量巴细胞的嗜伊红色物质，也可含有红细胞，增生的LAM细胞之间有时可见灶性的淋巴细胞聚集灶。

2.4鉴别诊断 PLAM须与肺间质纤维化、肺气肿、支气管源性哮喘、特发性气胸、肺原发性或转移性平滑肌瘤鉴别，性别、年龄及影像检查等临床资料，免疫组化检查有助于鉴别诊断。

2.5发病机制 肾AML和PLAM常伴发TSC，与TSC1、TSC2基因突变有关；TSC1和TSC2是两个肿瘤抑制因子，TSC的发生是由于肿瘤抑制因子发生了经典的“二次性打击论”，导致TSC1或TSC2完全缺失，从而导致丝/苏氨酸蛋白激酶(mTOR1)活化的失调节，因此导致肿瘤的发生。但一般研究认为，LAM并非遗传性疾病，基因突变为体细胞突变。另外PLAM几乎均发生于育龄期妇女，病理免疫组化检测LAM细胞表达ER、PR，提示LAM也与性别及雌孕激素的作用有密切相关性。

3临床治疗

本病目前尚无明确的特效治疗方法，一旦明确PLAM诊断，需立即停用避孕药，妊娠患者妊娠风险极高，及时处理咯血、气胸、乳糜胸等临床并发症。目前对局限性PLAM可局部切除治疗，肺实质广泛受累伴肺功能不全者需考虑肺移植。目前关于药物治疗方面，西罗莫司做为雷帕霉素蛋白激酶特异性抑制剂，已被证实能够稳定患者肺功能，2015年5月，美国FDA批准西罗莫司用于治疗PLAM。

4诊断标准

2010年欧洲呼吸学会制定的《PLAM诊断和治疗指南》提出了统一标准：（1）特征性或符合性胸部HRCT，以及肺活检病理确诊为LAM。（2）特征性胸部HRCT影像并符合以下四种特征之一：①乳糜胸或乳糜腹；②病理证实的肺外LAM或淋巴结改变；③确诊或拟诊TSC；④肾AML。

5 TSC

结节性硬化症(tuberous sclerosis，TSC)是一种罕见的常染色体遗传性疾病，可引起全身多脏器病变，常有家族遗传史，主要是位于 9q34.3的 TSC1基因和位于16p13.3的TSC2基因突变所致。成年女性TSC合并LAM的发病率为30% -40%。TSC为一种以全身多器官错构瘤病变为主要特征的常染色体显性遗传性疾病，目前TSC 基因诊断率不足25%；TSC目前根据临床特征可建立诊断，主要临床特征包括脑皮质不典型增生、室管膜下结节、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma，SEGA)、肾AML、PLAM、心脏横纹肌瘤、皮肤损害等。目前发病率为 1/15 400-1/6 000，男女比例为1.44:1，2/3为散发性，1/3为遗传性。

成年女性TSC患者合并PLAM 的发生率为 30% -40%。TSC的致病基因为TSC1、TSC2，其来源分为两类：一种是从亲代生殖细胞遗传而来，一种是患者自身体细胞突变所致。TSC目前尚无特效治疗方法，雷帕霉素靶蛋白激酶抑制剂的有效性尚未得到一致性结论。

6小结

PLAM罕见，临床症状无特异性，误诊率高，需各科医师进一步提高对该病的认识和警惕性。对育龄期妇女，原因不明的反复发作的自发性气胸、进行性呼吸困难、咳嗽、咯血或乳糜胸腹，胸部X类似肺气肿的患者，应尽早行胸部HRCT检查及肺组织病理活检，应考虑到PLAM，有助于尽早明确诊断，以了解患者是否合并肺外LAM。雷帕霉素是目前为止控制LAM病情效果最为稳定及确切的药物，临床早期发现和干预以期控制和延缓病情发展；期待有更多及更深入的研究，期待对临床治疗能取得突破性进展。

参考文献略。