1前言

卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统最常见恶性肿瘤之一，其病死率位居女性生殖系统恶性肿瘤首位，严重威胁女性健康。女性生殖道癌肉瘤较罕见，但其致死率高，依次好发于子宫、卵巢、输卵管及阴道等部位，卵巢癌肉瘤(ovarian carcinosarcoma，OCS)比子宫癌肉瘤发病率约低3倍，而临床预后更差。根据WHO卵巢肿瘤组织学分类，OCS同义于卵巢恶性苗勒混合瘤，该肿瘤较为罕见，占卵巢恶性肿2%左右，WHO将其划分为卵巢上皮性恶性肿瘤一个特殊亚型，但其临床表现更具有侵袭性强。笔者在前段临床外检工作中遇到1例OCS，现将其临床特征，病理形态学特征及临床治疗及预后情况，汇报如下，并复习相关国内外文献资料，望能提高对其初步认识。

2 病例分享

患者女，51岁，患者入院前3天患者进食后出现下腹腹胀，无腹痛、肛门坠胀感、不规则阴道流血、恶心、呕吐、便血、尿频、尿急等不适，就诊于我院行下腹部+盆腔CT：下腹盆腔巨大囊实占位，与周围肠管边界不清，建议CT增强检查，以“盆腔包块”收治入院。父亲因脑血栓去世，母亲体健，其二姐2009年患“宫颈癌、子宫恶性肿瘤、淋巴癌”，仍健在；另有一姐姐体健。

该患者于2022年2月25日全麻下行开腹探查术，术中见大网膜见直径约1cm散在结节，子宫正常大小，右输卵管、卵巢外观形态无异常，左卵巢增大，表面呈菜花样，囊实性，以实性为主，累及乙状结肠系膜，与左侧盆侧壁、直肠左侧壁致密粘连，子宫直肠陷凹见直径约7cm病灶组织，侵犯直肠。术中送检灰白灰红色软组织一堆，体积4cm×3cm×1cm，病理回示（盆腔）恶性肿瘤。待石蜡切片及免疫组化检查明确肿瘤类型。

冰冻术后标本：全子宫+双附件和直肠肿物，肿瘤切面呈灰白褐色鱼肉状，可见囊腔，囊腔内有褐色液体；镜下表现为低分化癌区域，异型性明显；肿瘤细胞呈实性巢片状分布，圆形或椭圆形，细胞质中等量且嗜酸性，散在异源性软骨肉瘤成分；局灶见典型腺癌结构，可见腺管及乳头状结构，主要为浆液性腺癌；部分淋巴结可见转移瘤，由恶性上皮和间叶成分构成。也有转移瘤仅见恶性间叶成分。免疫组化肿瘤细胞：CD56、CK-P、EMA、FLi-1、Inhibin-a、P53、SALL4、Vimentin、WT1、CA125、CK7和PAX8等呈阳性不等表达；肿瘤细胞：Calretinin、CD20、CD3、CD99、CgA、Desmin、LCA、Syn、CD30、OCT3/4、HCG、PLAP、AFP、CK20、ER、NapsinA、P504S呈阴性；肿瘤细胞增殖指数Ki-67约50%；特殊染色：PAS(-)，网染(+)，VG（+）。

最终诊断：（盆腔）恶性肿瘤，免疫表型符合卵巢癌肉瘤（恶性中胚叶混合瘤），癌为高级别浆液性癌，肉瘤成分可见软骨肉瘤；直肠可见癌组织侵犯。

该患者在我院继续接受化疗，目前状态尚可。

CT影像学示下腹部左侧及盆腔（子宫直肠间隙）巨大囊实性占位，倾向于恶性肿瘤性病变，邻近膀胱、左输尿管上段、子宫受压；

图1低倍镜下见癌和肉瘤两种成分；图2低倍镜下肉瘤区域呈纤维肉瘤形态学；图3低倍镜下癌成分呈高级别浆液性癌；图4低倍镜下见软骨肉瘤成分；图5高倍镜下纤维肉瘤成分；图6高倍镜下浆液性癌成分；图7癌成分CK呈弥漫强阳性；图8肉瘤成分Vimentin呈弥漫阳性；图9肉瘤成分CD56呈灶阳性；

3讨论

目前卵巢恶性肿瘤致死率居妇科恶性肿瘤首位，其中以上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）最为常见，占卵巢恶性肿瘤85%-90%。OCS是一种罕见卵巢恶性肿瘤，占所有卵巢肿瘤1%-4%。由于肿瘤细胞来源于生殖嵴内Müller结节，在胚胎发育过程中最后来自于中胚层，故又名卵巢恶性混合性苗勒管瘤（malignant mixed Müllerian tumor，MMMT）或恶性混合中胚层肿瘤。国际妇产科联盟（FIGO）对卵巢癌分期适用于OCS，其临床预后很差，多数患者在初次治疗后1年内复发，复发率高达70%以上。

3.1 流行病学

OCS 通常发生于23-86岁妇女，好发于绝经后妇女。临床上多以腹胀或腹部不适为主要表现。相关发病危险因素包括肥胖、未生育、长期服用雌激素及他莫西芬等。据文献报道75%患者诊断时已是FIGO Ⅲ-Ⅳ期，90%为FIGOⅡ-Ⅳ期，生存率明显降低。George 等研究27737 例卵巢肿瘤患者，其中浆液性癌占93.6%，OCS占6.4%，结果示浆液性癌和OCS患者5年生存率在Ⅰ期分别为80.6%和65.2%、Ⅱ期分别为61.7%和34.6%、Ⅲ期分别为33.3%和18.2%、Ⅳ期则分别为20.3% 和11.2%，提示OCS患者生存率低于浆液性癌。

3.2 临床表现

OCS在术前很难诊断，临床症状与EOC相似。早期常无症状，晚期多以腹胀、腹痛、腹部肿块等消化道症状起病。该肿瘤确诊时高达90%患者病灶已超出卵巢，1/3患者伴有腹腔积液，超过1/2患者已有淋巴结转移。大约74%-90%患者血清学CA125可升高，CA125升高可能与肿瘤中含上皮来源成分有关。最终确诊仍需术后病理检查。

 OSC影像表现具有一定特征性，术前影像学上可能表现为比上皮性卵巢癌更具侵袭性并且体积更大，如在影像检查中表现非特异性，则更加支持此诊断。凌云等报道了5 例OCS均为附件区巨大囊实性肿块，MR表现为T1WI 均匀或不均匀低信号，T2WI不均匀稍高信号或高低混杂信号，且1例合并出血。

3.3 病理诊断及鉴别诊断

OCS大体多呈结节状，无完整包膜，一般体积较大，肿瘤平均直径15-20cm，切面呈实性或囊实性，常伴不同程度出血坏死。实性区呈鱼肉样，囊性区可见息肉样突起并含有血性液体。肿瘤中若有软骨或骨等异源性成分时则质地坚硬，有沙砾感。

OCS组织学特征是由恶性上皮及间质混合组成的高度恶性肿瘤，根据间质来源分为同源和异源两种亚型：间质成分若来源于苗勒管系统则为同源亚型，包括子宫内膜间质肉瘤、纤维肉瘤及平滑肌肉瘤等；若出现苗勒管系统不存在的组分则为异源亚型，包括软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤及脂肪肉瘤等。上皮成分通常是浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌或鳞状细胞癌等；上皮和间质两种组分常随机混合存在。文献报道异源性癌肉瘤较同源性多见，且异源性癌肉瘤成分与临床预后不良有关，如有软骨肉瘤成分者则提示临床预后好于无软骨肉瘤患者。

主要与未成熟性畸胎瘤、分化差的癌、并排除子宫癌肉瘤转移。①未成熟性畸胎瘤：多发于儿童及年轻妇女，老人少见，肿瘤组织可见3个胚层成分，常见原始软骨岛和未成熟神经外胚叶如神经管等成分。OCS多发生于老人，主要为苗勒管上皮成分和中胚叶成分，肿瘤细胞多形性和异型性明显，缺乏未成熟神经管和其他胚层成分。②分化差的癌：瘤组织仅由单一的上皮成分组成，呈巢状分布，未见弥漫分布的间叶性肿瘤成分。网状纤维染色可显示肿瘤细胞巢周围有网状纤维分布。③卵巢和输卵管肉瘤：发生于卵巢和输卵管的肉瘤极为罕见。该肿瘤缺乏上皮性肿瘤成分，与癌肉瘤不同。临床上多因瘤组织体积大、取材不充分未找及上皮性肿瘤成分而误诊为肉瘤。④子宫癌肉瘤转移：结合临床病史及影像学，综合分析。

3.4 组织学发生

目前关于OCS 遗传学起源有几个不同理论，①转化理论（the Conversion Theory）：认为在肿瘤衍变过程中，肉瘤成分由癌成分转化而来；②组合联合理论（the Combination Theory）：又称为单克隆起源学说，认为癌和肉瘤成分起源于一种共同的多能干细胞前体，在肿瘤早期进行了分化而来；③碰撞理论（the Collision Theory）：又叫做多克隆起源假说，认为癌和肉瘤成分是相互独立的，起源于两种不同的干细胞，其中一种发展成为上皮性癌，另一种则形成肉瘤，最终发生碰撞形成癌肉瘤。目前更倾向于单克隆起源学说，免疫学研究和分子研究表明，两种恶性因素（癌和肉瘤）起源于共同的上皮干细胞（组合理论），而不是两种不同来源的恶性细胞群体（碰撞理论）。

此外Sonoda等报道的1例OCS存在乳腺癌易感基因2（BRCA2）等位基因缺失及TP53突变；Carnevali等报道的1例OCS有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族史，其发生了BRCA1等位基因缺失，但目前尚无足够的证据说明OCS与遗传性癌症综合征间的联系。2019年See等通过下一代测序方法证明了OCS肉瘤成分、高级别浆液性癌的癌成分及浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC）成分中都有相同TP53突变，表明STIC可能在含有浆液性癌成分的卵巢癌肉瘤的形成中发挥作用。

3.5 转移机制

OCS转移机制尚不完全清楚，与其他卵巢恶性肿瘤一样，直接蔓延、腹腔种植和淋巴转移被认为是重要的转移途径。血管壁外周转移（extravascular migratory metastasis，EVMM）是肿瘤细胞紧贴血管壁外周移行，在皮肤恶性黑色素瘤中报道最为广泛。Dyke等首次报道癌肉瘤发现EVMM，研究纳入24例子宫、卵巢和输卵管病例，经病理检查发现4例血管周围有肉瘤样恶性细胞凝集，形态学及免疫学结果支持EVMM，但还需要进一步的研究来确定EVMM在癌肉瘤中的发生和可能的临床预后意义。

3.5 治疗与预后

由于OCS罕见性，治疗上很难进行前瞻性临床研究，目前主要基于其他卵巢肿瘤和肉瘤亚型的数据及回顾性研究，特别是EOC治疗经验。由于其恶性程度高，即使早期患者，也有很高复发风险，需要考虑辅助全身治疗。

 手术治疗：肿瘤早期应行全面分期手术，晚期肿瘤细胞减灭术仍是主要的治疗方法。满意的肿瘤细胞减灭术定义为手术后最大残余灶直径小于1cm。满意的肿瘤细胞减灭术可能改善患者预后，手术过程中应尽可能使残留病灶达到最小，以延长患者生存期。但关于肿瘤早期行淋巴结清扫术的意义研究甚少，还需进一步研究探讨。

化疗方案的选择由于缺乏大数据的临床研究，一线化疗方案尚无定论，目前多采用以铂类为基础的联合化疗方案。常用的化疗方案有：①紫杉醇+卡铂；②异环磷酰胺+顺铂；③异环磷酰胺+紫杉醇；④紫杉醇+异环磷酰胺+卡铂。目前妇科肿瘤组正在进行子宫和卵巢癌肉瘤Ⅲ期临床试验，同时比较卡铂/紫杉醇与异环磷酰胺/紫杉醇方案的优越性，因此还需更多的研究确定最佳化疗方案，以提高患者的疗效。

放疗辅助放疗对局部控制可能有良好效果，术后联合放化疗患者的生存率可能高于单纯放疗或化疗者。化疗联合点阵放射治疗（LRT）是一种新的局部放疗技术，在肿瘤内给予高剂量辐射杀伤肿瘤细胞，对周围正常组织损伤小，可用于治疗直径大于6cm肿瘤，这可能对于治疗晚期巨大肿瘤或以盆腔大包块复发的肿瘤有一定价值。

靶向治疗由于治疗效果欠佳，近年有许多针对提高疗效的生物靶向治疗的研究正在进行。肿瘤免疫治疗正在迅速发展。肿瘤诱导的免疫抑制不仅促进肿瘤发展，而且抑制抗肿瘤治疗效果。程序性死亡配体1（PD-L1）在多种肿瘤中均有表达，与其受体程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，激活PD-1/PDL1信号通路，抑制效应T细胞活性，产生免疫抑制，阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫应答。

人类表皮生长因子受体2（HER2）可增强激酶介导下游信号通路的激活，导致细胞过度增殖和表型恶性转化，其在乳腺癌发病机制和靶向治疗中意义已得到证实。T-DM1是HER2靶向药物，Nicoletti等研究表明T-DM1对体内和体外HER2过表达的子宫和卵巢癌肉瘤细胞系的生长具有抑制作用。SYD985是一种新的HER2靶向抗体偶联药物，SYD985对HER2高表达和低表达的肿瘤细胞均有较强的毒性作用。因此部分患者可能受益于HER2靶向治疗方案。

血管内皮生长因子（VEGF）与内皮细胞特异性受体结合促进细胞分裂增殖、促进肿瘤血管的生成。贝伐珠单抗是一种单克隆免疫球蛋白G抗体，可阻止VEGF与其受体结合，继而抑制VEGF生物学作用，增强化疗效果，在卵巢癌治疗中取得了一定进展。有研究报道卵巢和子宫癌肉瘤中有VEGF表达，且与肿瘤进展和预后不良有关。VEGF 抑制剂对癌肉瘤是否有效仍需深入研究。

微卫星( microsatellites) 是遍布于人类基因组中短串联重复序列。与正常组织相比，肿瘤组织微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，叫做微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI) 。大量研究表明MSI是由错配修复(MMR) 基因发生缺陷引起，与肿瘤的发生密切相关。多项临床试验研究结果表明，微卫星高度不稳定性(MSI-H) 的转移性结直肠癌患者可从PD-1抗体治疗中获益。目前研究认为PD-1单抗药在MSI-H的卵巢癌肉瘤治疗中可能获益，但仍需深入研究探讨。

4 结语

综上所述，OCS具有高度侵袭性，临床预后差，确诊主要靠病理学诊断，诊断时肿瘤分期较早和满意的肿瘤细胞减灭术可能是改善预后主要因素。目前最佳的化疗方案仍不确定，靶向治疗仍在研究中，若能发现适合治疗靶点，将极大地改善患者临床预后。同时由于OCS发病年龄一般较大，在未来的研究中应考虑到新的治疗方案和相关毒性作用在老年患者群体中可能不能耐受，故应积极探索毒副作用小、疗效佳治疗方案服务于患者。