来源：医脉通

EGFR基因是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的驱动基因之一。PIONEER研究显示51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变，在不吸烟腺癌中髙达60%，而在髙加索人群中仅17%。

近十年来，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR-TKI已成为EGFR突变型晚期NSCLC不可或缺的治疗手段。多项前瞻性临床研究证实一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC在客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)方面均显著优于传统含铂两药联合方案。

然而，耐药的出现仍不可避免，绝大部分患者EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展，这表明EGFR突变并非预测EGFR-TKI疗效的唯一因素。目前，EGFR-TKI的耐药机制和耐药后治疗策略已成为基础和临床研究的热点，本文将对近年来该领域的研究进展进行论述。

EGFR-TKI耐药的判定标准

EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应，占7%—13%。2010年有研究者在J Clin Oncol上对获得性耐药进行了明确定义：

①既往接受过单药EGFR-TKI治疗；

②符合以下标准之一：

◆存在EGFR基因敏感突变(如G719X、19del、L858R、L561Q)；

◆一线使用EGFR-TK3有临床获益，包括完全缓解(CR)、部分缓解[PR或超过6个月的疾病稳定(SD)]；

③持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗。

EGFR-TKI耐药的分子机制

原发性耐药

不同EGFR突变位点对EGER-TKI的敏感性存在差异，可能导致原发性耐药的出现。其中，19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变是常见的敏感突变，而20外显子插入或重复突变则与EGFR-TKI耐药有关。

KRAS基因是EGFR下游信号通路的关键环节。20%的NSCLC中可见KRAS突变，其中，腺癌占30%~50%。研究显示KRAS突变及野生型患者EGFR-TKI治疗有效率分别为3%和26%。因此，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为EGFR-TKI疗效不良的预测分子。

此外，基因测序发现多见于获得性耐药的T790M突变和MET扩增若等位基因频率足够高，也显示出与原发性耐药有关。

获得性耐药

目前针对获得性耐药的研究方兴未艾，已有证据显示其机制主要涉及以下方面：

◆EGFR二次突变（如T790M突变的出现）

◆EGFR下游信号分子活化

◆旁路激活

◆表型转化

T790M突变

T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药最常见的机制，这种二次突变又称作“看门突变”，即20外显子790位点的错义突变，蛋氨酸(M)取代了原位置的苏氨酸(T)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了EGFR-TKI与EGFR的结合，同时导致EGFR与ATP亲和力的增加而重新激活，进而导致耐药的出现。

其他二次突变如D761Y和L747突变也见报道，但发生率远远低于T790M突变。研究显示未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC中T790M突变发生率不足0.1%，而出现EGFR-TKI获得性耐药的患者中50%可检测到T790M突变。

EGFR下游信号分子活化

某些EGFR下游信号分子如PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化也与EGFR-TKI获得性耐药有关。

体外研究显示，PI3K的p-100a突变(PIK3CA突变）可激活PI3K/AKT通路并导致吉非替尼耐药；过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药；PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药。

旁路激活

肿瘤细胞长时间持续暴露在EGFR-TKI也会出现旁路激活。

2007年有研究者首次提出原癌基因Met扩増是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一，并发现22%的EGFR-TKI获得性耐药患者肿瘤组织中存在Met基因扩增。后续的研究表明Met基因扩增主要通过激活ERBB3-PI3K信号来持续活化下游信号通路，并导致EGFR-TKI耐药。

此外，研究显示Met基因扩增也存在于未经EGFR-TKI暴露的细胞系，可通过EGFR扩増或其配体HGF的自分泌进而导致EGFR-TKI耐药。

Her-2扩增也可能为EGFR-TKI的耐药机制之一。Her-2突变存在于2%-4%的NSCLC，而Her-2扩増与过表达存在于20%-35%的NSCLC。研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性。

表型转化

◆2006年，NEJM首次报道了1例TKI治疗失败后由NSCLC转化为SCLC的病例。

◆2011年，有研究者对31例EGFR-TKI治疗的患者进行连续组织检测显示，10%出现SCLC转变。

◆上皮间质转化(EMT)表型的出现也是EGFR-TKI的耐药机制之一。

其他

除以上机制外，EGFR其他的旁路和下游通路分子如IGF-1R、BRAF突变，以及某些细胞存活/凋亡相关基因如Bcl-2能够与凋亡相关分子如BIM、P53和NF-kB相互作用从而介导EGFR-TKI耐药的出现。

图为肺癌TKI类药物获得性耐药机制（Nature.com）