来源：科学网

同样的疾病采用同样的治疗方案，这种传统的“一揽子治疗”方法如今已被“个体化医疗”逐渐取代。医生利用各种工具将患者分成不同的组，再根据他们的基因组信息来定制相应的疗法或产品，伴随诊断检测正是这样的工具之一。

伴随诊断是一种与靶向药物相关联的体外诊断技术，主要通过检测人体内蛋白、突变基因的表达水平，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群，有针对性地进行个体化医疗。

记者了解到，伴随诊断为医生提供了一些对药物或生物制品的安全性和有效性都很关键的信息，从而帮助医生确定特定的治疗产品对患者的好处是否超过了潜在的严重副作用或风险。

“随着不同癌症中特有基因的突变被不断发现以及针对这些突变基因的靶向药物的临床应用，伴随诊断能帮助临床医生找到带有这些基因突变患者，在提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥巨大的作用，成为实现肿瘤精准医疗的关键。”近日在厦门举行的伴随诊断助力肺癌精准治疗会上，福建省立医院肿瘤内科主任崔同建如是说。

伴随诊断+靶向治疗=精准医疗

越来越多的证据显示，癌症是一种复杂的多样性疾病，患者可能表现出类似的症状，并具有相同的病理改变，而这可能是由完全不同的基因变化造成的。正因为这样的异质性，病理类型相同的癌症患者对目前可用药物的反应率差别很大。

个体遗传基因差异性的存在，也使得针对癌症的治疗方法及其效果因人而异。“同样的疾病，同样的治疗方案”无法满足患者的治疗需求，个体化医疗已成为大势所趋。随着诊断和制药两大领域在专业知识和技术上的紧密合作，伴随诊断和靶向治疗已成为实现精准医疗最重要的两大工具。

作为个体化医疗的主要手段，“靶向治疗”主要通过基因或分子的选择，有针对性地杀死恶性肿瘤细胞，这种手段几乎不影响正常细胞，具有“高效低毒”的特点。

“靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来发生作用，使肿瘤细胞抑制住。”上海胸科医院病理科主任张杰对《中国科学报》记者进一步解释说。

而作为一种与靶向药物相关联的体外诊断技术，“伴随诊断”则主要通过检测人体内蛋白、突变基因的表达水平，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群，有针对性地进行个体化医疗。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，伴随诊断能确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品；确定哪些患者可能因治疗而发生严重的副作用；监控治疗反应，以便调整治疗，使安全性和有效性得以改善。

“我们已进入了个体化医疗时代，伴随诊断在其中扮演着不可或缺的重要角色，为推动个体化医疗提供重要的指导治疗信息。”张杰指出，精准的伴随诊断结果能为临床选择合适的靶向药物提供强有力的依据，从而帮助患者量身定制最佳治疗方案，使患者有可能获得最大的生存益处。

肺癌个体化治疗成典型范例

近年来，我国肺癌的发病率和死亡率持续高居恶性疾病首位，每年肺癌新增病例约73万。在肺癌诊疗领域，通过伴随诊断对肺癌患者进行分类，从而实施更安全、有效的靶向治疗成为精准医疗的典型范例。

崔同建介绍称，根据肺癌组织的癌细胞病理特征，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占比高达80%，主要包括肺腺癌和肺鳞癌。约有70%的非小细胞肺癌患者确诊时已为晚期，并对放化疗治疗不敏感，导致死亡率高，中位生存期仅为3个月，五年存活率仅为15%。

研究人员发现，胰岛素受体家族的成员——变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌的关键启动癌基因之一。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺癌患者，占全部非小细胞肺癌的5%，中国每年新发病例数约3.5万例。

目前，ALK基因变异型肺癌已被临床证实是具有明确的分子靶点、靶点检测技术及靶向药物的肺癌类型。该类患者通常可从ALK抑制剂靶向药物治疗中获益。研究表明，ALK阳性非小细胞肺癌患者接受靶向药物治疗两年生存率为55%，而化疗生存率仅12%。

表皮生长因子受体（EGFR）则是非小细胞肺癌的“高频”驱动基因，亚裔人群EGFR 敏感性突变比例达30%~40%，远高于欧美国家。目前，EGFR抑制剂是延长EGFR阳性非小细胞肺癌患者生存期的靶向治疗药物，其患者的耐受性和生活质量均高于传统的化疗。

“在亚裔肺腺癌患者中，87%的患者被发现已知驱动基因，其中81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂，最常见的就是ALK和EGFR驱动基因。病理医生要不断地从非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌）做基因检测、找靶点。”张杰说，“EGFR和ALK是具有临床治疗意义的高频驱动基因，ALK在早期肺癌中几乎没有，只要有这个突变都是很凶狠的癌。因此，一定要在用药之前，先检测后治疗。”

为进一步优化非小细胞肺癌的个体化精准治疗，自2011年以来，美国临床肿瘤学会、欧洲临床肿瘤协会年会、美国国家综合癌症网络等机构相继制定了非小细胞肺癌诊疗指南，强调治疗前进行基因检测的重要性，明确驱动基因检测指导临床治疗方案。

我国国家卫生和计划生育委员会发布的《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》也指出，对于晚期非小细胞肺癌、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR和ALK等基因突变检测。

“对于基因突变阳性的肺癌患者而言，靶向治疗无疑是更好的选择。研究已证实，针对ALK 和EGFR阳性患者的靶向治疗疗效优于传统化疗，可显着延长患者的生存期。因此，精准鉴别ALK与EGFR阳性非小细胞肺癌患者对于靶向治疗策略的选择起着决定性作用。”崔同建强调说，先检测、后治疗，利用伴随诊断指导靶向治疗，是当前肺癌诊治的最佳方案。

创新伴随诊断技术前途光明

除了肺癌，伴随诊断还已经进军乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等部分疾病治疗领域，成为肿瘤学家不可或缺的工具。因此，有分析师预计，全球伴随诊断市场到2019年有望达到87.3亿美元。

对于制药公司而言，在药物开发的过程中使用伴随诊断还可以提高药物的成功率。此前就有一项针对199种药物化合物的676个临床试验的研究调查显示，Ⅲ期临床试验的失败是药物获批的最大障碍，其总体成功率只有28%。不过，在生物标志物指导的试验中，成功率可达到62%。研究人员通过数据分析得出结论，在Ⅲ期药物开发过程中使用伴随诊断检测可明显提高临床成功的机会。

据美国FDA肿瘤治疗产品部门的监管专员Patricia Keegen博士介绍，如果新药物作用于特定的基因或生物学靶点，但这个靶点只存在于部分患者体内，那么FDA需要伴随诊断检测。这种检测能够确定哪些个体将受益于治疗，而哪些患者无法受益，甚至可能受到伤害。FDA将伴随诊断划到Ⅲ类设备，需要最严格的医疗器械审批程序。

制药公司与诊断公司之间的紧密合作已经推动了一些药物和伴随诊断技术的创新。目前，FDA已批准了一些由罗氏、雅培、QIAGEN、DAKO等公司推出的伴随诊断检测，其主要利用原位杂交、免疫组化等方法筛查一些肿瘤相关突变，以协助医生选择适当的疗法。

例如，《中国ALK阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2015年版）》就推荐采用罗氏诊断VENTANA ALK IHC检测对ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者进行筛查和伴随诊断，阳性结果可直接接受克唑替尼药物治疗。

不过，就目前来看，崔同建表示，在伴随诊断及靶向治疗方面，中国与美国等发达国家仍然存在差距，“主要原因就是国外的基础研究比较快，针对基因突变的研发相关药物很快就能进入临床实验。在实际临床应用时，发达国家的基因检测普及率也比国内高，可以达到60%~70%。另外，国外患者用药是有医保保障的，这也促进了基因检测的应用。”

值得高兴的是，目前，国内已经认识到了伴随诊断的价值，并开始合作开发有效的测试。目前，越来越多的公司正在开发靶向性治疗产品，相应地，伴随诊断测试的开发已成为其新药研发战略的重要组成部分。