来源：生物谷

在过去，非编码RNA（non-coding RNA， ncRNA）因为不能编码蛋白质而被认为是基因组中的“暗物质”或“垃圾RNA”，是一类并没有什么存在感的物质。然而近年来，它在越来越多的研究中得以“洗白”。非编码RNA包括小RNA（small RNA）和长非编码RNA（long non-coding RNA， lncRNA），最近的几项研究揭示了不同类型的ncRNA在提高肿瘤免疫疗法效率，促进关节软骨损伤修复，预测肝细胞癌，调节Th17活性机制，调节乳腺癌化疗敏感性，和治疗恶性卵巢癌中的调控作用。下面具体介绍这些研究。

1.J immunol：miRNA提高肿瘤免疫疗法效率

来自中科院深圳先进技术研究院的Yifan Ma课题组对miRNA在调节DC响应TLR信号中的作用进行了深入研究，相关结果发表在近期的《Journal of Immunology》杂志上。

过去几十年来，基于疫苗的免疫疗法在治疗癌症方面取得了长足的发展。然而，这类方法的抗癌效率却由于肿瘤的免疫耐受效应而变得十分有限。树突状细胞（Dendritic cells， DC）在肿瘤微环境中往往缺乏成熟的条件，而且功能也不完全，与之相随的还有Treg细胞的增殖以及常规T细胞的抑制。这些现象最终导致了肿瘤的免疫耐受以及免疫逃逸。肿瘤相关DC的失活使得其对TLR配体物质的感受能力下降，这也造成了癌症免疫疗法的阻碍。因此，如何重新诱导肿瘤相关DC在体内的功能是提高肿瘤免疫疗法效率的关键。

在过去的研究中已经发现miRNA在代谢、细胞增殖、分化、细胞凋亡以及发育中具有重要的作用。miRNA的失调会引发多种机体的异常反应，包括癌症、心血管疾病、神经发育疾病以及肝脏疾病。特别地，研究表明miR-148/152能够通过调节钙调素依赖蛋白激酶IIa的活性来抑制DC中TLR的信号传递。另外，DNA的甲基化对于DC的发育与功能也具有同样重要的作用。

首先，作者比较了普通DC与肿瘤相关DC中各类免疫因子的表达情况。结果显示：肿瘤相关DC中CD86、MHCII、B7-H1等蛋白的表达水平都有明显下降。与此相反，肿瘤相关DC中miR148a、miR148b以及miR152的表达量相比常规DC有明显提高。

进一步，作者发现肿瘤相关DC中DNA甲基转移酶1（DNMT1）的水平相比常规DC有60%的下降，而这一下降是由上述miRNA介导的基因表达抑制效应导致的。DNMT1的下调导致CD83、MHCII、IFN-B以及IL-12等免疫因子表达水平的降低，而且导致DC在感受TLR-3信号时的反应程度的下降。

最后，作者人为地抑制了miR-148a的活性，并使用poly（I：C）对肿瘤相关DC进行刺激。结果显示，miRNA活性的抑制能够使得DC对TLR配体刺激的灵敏度提高，并促进DC的成熟以及免疫因子的释放。

综上，作者认为针对miRNA的修饰能够有效提高肿瘤相关DC的成熟与活化水平，并提高肿瘤免疫疗法的效率。

原始出处：doi：10.4049/jimmunol.1600182

2.Stem Cells：沉默microRNA促进间充质干细胞进行关节软骨损伤修复

来自意大利的科学家们在国际学术期刊Stem Cells上发表了一项最新研究进展，他们发现在人类间充质干细胞中沉默一种抗软骨形成的microRNA能够促进间充质干细胞向软骨细胞方向分化，为应用间充质干细胞进行体内软骨组织修复提供了新的可能。

在这项最新研究中，科学家们发现对抗软骨形成调节因子microRNA-221进行沉默能够在体外和体内高效促进hMSC细胞的软骨形成过程，并且该过程不需要软骨形成诱导因子TGF-β的作用。研究人员首先在传统的3D培养基中对这种方法的可行性进行了验证，随后在体内模型中进行了验证。

在体外培养条件下，研究人员观察到在不添加TGF-β的情况下沉默miR-221就足以驱动hMSC细胞向软骨细胞方向分化。在体内环境里，研究人员首先利用藻酸盐将沉默了miR-221的hMSC细胞进行胶囊化，随后将胶囊化的细胞填充到关节软骨活检组织的软骨损伤部位。

之后研究人员将活检组织植入裸鼠皮下，通过与对照组进行对比发现沉默miR-221能够大大增强体内软骨修复，除此之外沉默了miR-221的hMSC在体内形成的软骨组织并没有表现出X型胶原沉积的迹象。

总的来说，这些数据表明沉默miR-221有促进软骨形成的作用，为使用hMSC进行软骨组织工程提供了新的可能。

原始出处：doi：10.1002/stem.2350

3.Oncotarget：利用血液中的microRNAs分子或可准确预测肝细胞癌

近日刊登于Oncotarget杂志上的一项研究中，来自托马斯杰斐逊大学的研究者发现，通过血液检测技术对一组特殊的microRNAs进行检测或许可以帮助预测高风险肝细胞癌的个体。

研究者对最终患肝癌的一大群乙肝病毒感染病人进行研究，分析了患者血液样本中的分子特性；研究者表示，在373名感染乙肝病毒但最初未患癌的患者中，40名个体在平均随访4.5年时患上了肝癌，研究者对患者血液中24种microRNAs进行了相关分析，结果表明，在患者患癌之前有15种microRNAs分子都改变了正常的基因表达模式，这就表明，这些分子或可被用来预测个体患肝癌的可能性。

早期研究中，研究者鉴别出了24种microRNAs分子，然而他们并不清楚这些microRNAs分子引发肝癌的分子机制，或者是患者机体已经发生癌变后所引发的结果；通过对病人进行跟踪研究，利用患者在患肝癌前去年的的血液样本进行分析，研究者首次回答了上述问题，此外还发现，血液中循环的microRNAs分子就可以预测患者癌症的发生。

文章第一作者Chun Wang表示，这项研究证实了此前关于microRNAs和肝癌关系的结果，同时还深入研究表明，这些microRNAs分子可以通过一种非侵入性的血液检测来帮助预测个体患肝癌的风险。当前在乙肝患者中进行的肝癌风险非侵入性检测手段主要用来检测甲胎蛋白分子，而甲胎蛋白还和丙肝感染相关，但甲胎蛋白并不是乙肝患者患癌风险的良好预测子。

实际上研究者通过甲胎蛋白的检测发现，94%被错误分类的患者实际上并未患癌；同样地，在57%的高风险肝癌患者中，利用microRNAs检测可以将实际患癌者比例降低到33%。

尽管利用这15种microRNAs分子进行肝癌检测非常有用，但这并不是最完美的，研究者Yang指出，未来我们还需要寻找更多的microRNAs分子来帮助预测肝癌从而使其可以成为更加优化高风险患者疾病的有效工具。相关研究由美国国家癌症研究所等机构提供资助。

原始出处：doi：10.18632/oncotarget.9429

4.Immunity：miRNA调节Th17活性机制

清华大学免疫系的董晨教授课题组对miRNA调节Th17活性机制进行了深入研究，相关结果发表在近期的《Immunity》杂志上。

一些研究表明，Dicer1的缺失能够降低Th17细胞分泌IL-17A的水平，另外，miR-155？与miR-326也能够促进Th17细胞的分化及其在EAE模型中的作用。然而，miRNA在调节Th17细胞分化中的影响至今仍没有得到很好的解释。

针对上述问题，首先作者构建了CD4 T细胞特异性Dicer缺失突变体小鼠。通过体外进行Th17特异性诱导，作者发现突变体小鼠CD4 T细胞相对于野生型细胞IL-17A与IL-17F有明显的下调。通过RT-PCR的手段，作者发现在Dicer缺失的情况下IL-17A与IL17F的mRNA水平也有明显下降。之后，作者构建了IL-17F+特异性Dicer缺失突变体小鼠，并融合了黄色荧光蛋白作为筛选标记。通过EAE诱导，作者发现这类突变体小鼠相比对照组小鼠中枢神经系统中Th17的水平有明显的下降，而且突变体小鼠几乎可以免受EVE的疾病困扰。

为了鉴定在Th17分化过程中miRNA的作用，作者比较了不同类型的T细胞中miRNA的表达特征。通过RNA测序，作者发现Th17细胞中高表达miR-183C，而这一miRNA的表达依赖于IL6-STAT3的信号传递。

进一步，作者发现miR-183C的存在能够大幅提高Th17的生物活性，而人为地下调miR-183C的水平则会降低其生物学活性。

之后，作者发现miR-183C能够负向调节Th17细胞中FoxO转录因子的表达水平，这一调节作用能够导致Th17细胞生物学活性的上升。

原始出处：doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.05.015

5.Cell Death Dis：miRNA调节乳腺癌化疗敏感性

miRNA-205是一类肿瘤抑制因子，乳腺癌中过表达miRNA205能够有效抑制细胞的复制并促进其凋亡。为了研究miRNA205对于乳腺癌发生的意义以及能否作为预测乳腺癌对化疗敏感性的生物标志物，来自天津医科大学肿瘤医院的张瑾课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Cell death and disease》杂志上。

新辅助化学疗法（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）是目前影响肿瘤手术成功率的关键因素。另外，NAC也能够影响肿瘤细胞对化学疗法的敏感性。一般情况下，仅有少部分乳腺癌患者对于NAC有反应，不幸的是，目前没有精确预测反应患者群体的有效方法，另外，目前急需解决过度的化疗给患者带来的严重负效应。一些研究试图寻找能够预测NAC反应性的生物标记，从而降低化疗带来的的副作用以及致死风险，这对于乳腺癌的治疗具有重要的意义。

文章中，作者首先比较了对NAC处理反应各异的乳腺癌患者体内的癌细胞中miRNA205的表达水平。结果显示：miRNA205的表达量与癌细胞对NAC的敏感度之间存在明显的正向相关性。这意味着，miRNA205的表达量越高，则患者对化疗的敏感程度也就越高。

之后，作者人为地了提高了耐药性乳腺癌细胞MCF-7/A02 与CALDOX中miRNA205的表达量，发现这处理能够使得这些细胞对于化疗药物的敏感度增加。

进一步，作者发现过表达miRNA205能够促进细胞的凋亡，尤其是提高caspase的活性以及调节其它与细胞凋亡信号通路相关的蛋白质的活性。此外，miRNA205还能够负向调节VEGFA与FGF2的表达量。这一作用对于提高乳腺癌细胞的敏感性具有关键的作用。

接下来，作者将癌细胞培养中加入VEGFA/FGF2，在此基础上再进行药物刺激。结果显示，这一处理能够大幅提高乳腺癌细胞对化疗药物的耐药性。

最后，作者通过小鼠试验证明了miRNA205在提高乳腺癌细胞对化疗药物敏感性方面的作用。

原始出处：doi：10.1038/cddis.2016.194

6.Cell Rep：microRNAs分子治疗恶性卵巢癌显神效

长期以来，小型非编码的microRNAs分子都被认为在癌症发生过程中扮演重要角色，最近来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究阐明了microRNAs在癌症基因表达中的重要角色，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上。

文章中，研究者Mills表示，microRNAs分子似乎可以通过多个不同的靶点来调节细胞功能，而其被认为主要通过下调信使RNA的功能水平来发挥作用；值得注意的是，本文研究表明，microRNAs分子实际上可以直接上调癌症基因的表达，这无疑就扩大了我们对microRNAs分子调节细胞功能以及机制的相关认识。

STAT3是一种和卵巢癌患者预后较差相关的转录因子，文章中研究人员利用癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)计划中的数据，主要对转录因子STAT3和miR551b分子（一种microRNAs分子）之间的相互影响进行了相关研究，目前很少有研究揭示microRNAs分子如何影响STAT3的蛋白水平，以及最终引发体外和体内实验中细胞死亡耐受性及癌细胞增殖能力增加的现象；研究者认为miR551b分子或许是一种潜在的生物标志物和治疗靶点。

本文研究也支持了此前的一种看法，即miR551b的表达可以阻断STAT3的活性，从而有效治疗卵巢癌；研究者也认为这项研究可以帮助进行抗miR疗法的后期评估。为了深入探究miR551b作为治疗靶点的潜力，研究小组利用抗miR551b疗法来治疗小鼠，两周一次，持续治疗一个月，随后研究者发现小鼠机体的肿瘤明显被抑制了。

最后研究者Mills说道，我们的研究结果揭示了抗miR551b疗法在治疗高水平miR551b的卵巢癌中的治疗潜力，后期研究人员还将深入研究来检测抗miR551b疗法结合其它治疗手段所产生的治疗效果。