来源：医脉通

临床中，雌激素受体（ER）阳性的转移性乳腺癌（MBC）病程进展不尽相同，数月或数年内都有可能复发。预测哪些患者通过单药内分泌治疗就能取得很好的疾病控制，以及哪些患者需要更多药物才能达到持续的缓解，在临床上是一个很大的挑战。

近日，一项发表在JAMA Oncology杂志的研究对BOLERO-2临床试验中的库存肿瘤标本进行了二次分析，结果发现，雌激素受体α（ESR1）编码基因的Y537S和D538G突变在接受过非甾体芳香酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗的MBC患者中普遍存在。这两类突变与肿瘤侵袭性强和预后不良相关。

主要研究内容

BOLERO-2简介：一项Ⅲ期双盲随机对照研究，时间自2014年12月16日至2015年8月26日；入组患者来自24个国家189个中心，绝经后转移性乳腺癌，曾接受AI治疗。随机给予入组患者依西美坦+安慰剂或依西美坦+依维莫司治疗。 

724例患者中有541例（74.7%）能提供基线血液样本以进行DNA分析，使用Cox风险比例模型评估ESR1突变对总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression-free survival，PFS）的影响。 

主要结果

◆541例患者中156（28.8%）例存在ESR1突变，其中21.1%为D538G点突变，13.3%为Y537S点突变，30例患者两个位点均出现突变。 

◆在中位总生存方面，ESR1野生型患者为32.1个月，明显优于ESR1突变型的20.1个月，其中：D538G突变型为25.99个月，Y537S突变型为19.98个月，双位点突变型为15.15个月。

◆亚组分析发现，依西美坦+依维莫司治疗组中D538G突变型患者的PFS与野生型相似。 

AI在辅助治疗或转移性疾病治疗这两种不同使用环境下，ESR1突变率也不相同。该研究发现，一线AI治疗失败的患者与转移后首次使用AI的患者相比，ESR1突变率高约3倍（33% vs 11%）。

结语

该研究表明，ESR1突变在接受过AI治疗的ER+MBC中较为普遍，Y537S和D538G两位点突变与肿瘤侵袭性强有关。 

对于ER+的转移性乳腺癌，治疗药物如CDK4/6抑制剂，HDAC抑制剂，PI3K抑制剂，新型ER拮抗剂等都在开发和研究当中，ESR1突变状态可能会在其中发挥作用，成为一种疗效预测标志物。然而，目前还缺少ESR1突变在多种治疗手段中的验证，特别是联合用药中ESR1突变与疗效和预后的关系不清。 

ESR1检测还没有正式应用于临床，但通过血液冻存标本检测游离DNA是可行的。

仅从ESR1两个位点突变来预测治疗效果，恐怕难以服众。该研究并未涉及ESR1的其他较为常见的突变类型如K303R和E380Q。对于转移性乳腺癌，ESR1多突变可同时存在于单个转移灶和远处转移灶中。 

先前有研究显示，在转移性乳腺癌的治疗中，ESR1突变经AI的选择，成为肿瘤组织中的优势突变。但转移性乳腺癌治疗中，交替使用他莫昔芬和/或氟维司群能否有效阻断ESR1突变在AI下形成优势克隆，仍是未知。 

另外，对于D538G和Y537S突变的患者，增加依维莫司治疗后，两者无进展生存期存在明显差异，D538G突变患者达到7.8个月，远高于Y537S突变患者的3.2个月。这样的结果可能是由于较小的样本量，也有可能是其他基因突变所致，未来肿瘤细胞在乳腺癌内分泌治疗下的耐药逃避机制还需要进一步研究。

文献：Sarat Chandarlapaty.et al.Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncology.