通用名  重组人血管内皮抑制素注射液

商品名  恩度，endostar YH-16

适应证  主要肿瘤：联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的III/IV期小细胞肺癌(NSCLC)。其他肿瘤：也可用于恶性黑色素瘤、骨肉瘤、肠癌、胃癌、肝癌等实体肿瘤，另外，可用于胸腹水的治疗。

主要不良反应

心脏反应；消化系统反应；皮肤及附件

(一)单药方案

暂无

(二)联合方案

重组人血管内皮抑制素(endostar)联合化疗、放疗已在非小细胞肺癌、晚期宫颈癌、食管鳞状细胞癌、复发上皮性卵巢癌、转移性鼻咽癌、晚期结直肠癌、晚期胃癌、SCLC、乳腺癌、转移性恶性黑色素瘤等治疗。也可行肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌恶性胸腹水等的灌注治疗。重组血管内皮抑制素的临床试验较多，但III期临床试验较少。

方案1

重组人血管内皮抑制素(YP-16)+NP方案：长春瑞滨(N)25mg/m², dl、d5+顺铂(P)30mg/m², d2-4; YP-16 7.5mg/m², dl-14, 每3周1个周期；一般给予4个周期以上。

临床研究  III期试验，用于晚期NSCLC的治疗，493例患者入组，随机分为NP+YP-16组(试验组)、NP+安慰剂组(对照组)；486例患者可评价疗效，试验组、对照组的ORR分别为35.4%、19.5%(P=0.0003)，对应的中位TTP分别为6.3、3.6个月(P<0.001)；对应的CBR分别为73.3%、64.0%(P=0.035)。对于初治患者，试验组、对照组的ORR分别为40.0%、23.9%(P=0.003)，CBR分别为76.5%、65.0%(P=0.023)，中位TTP分别为6.6、3.7个月(P=0.0000)。对于经治患者，试验组、对照组的ORR分别为23.9%、8.5%(P=0.034)，CBR分别为65.2%、61.7%(P=0.68)，中位TTP分别为5.7、3.2个月(P=0.0002)。试验组的临床症状改善较对照组明显，但未达到显著性差异(P>0.05)；治疗后，试验组的QOL评分显著高于对照组(P=0.0155)。两组的毒性无显著性差异。NP方案基础上添加YH-16可显著改善晚期NSCLC患者的ORR、TTP、CBR，而不增加毒性。

Wang J, Sun Y, Liu Y, et al. Results of randomized, multicenter, double-blind phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in treatment of advanced non-small cell lung cancer patients [J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2005, 8(4): 283-290.

方案2

重组人血管内皮抑制素+顺铂(CDDP)+放疗方案：CDDP 20mg/m²，每周1次，连用4周；重组人血管内皮抑制素 7.5mg/m²，连用4周；同步给予放疗。

临床研究 II期试验，用于治疗晚期(FIGO IIb-Iva期)宫颈癌，入组52例患者，随机分为放化疗组(CRT组)、重组人血管内皮抑制素+放化疗组(E+CRT组)，早期结果显示：E+CRT组的CR为73.1%、PR为23.1%、ORR为96.2%，均显著高于CRT组，后者分别为34.6%、42.3%、76.9%。E-CRT组、CRT组的1年OS分别为100%、84.6%，两组比较具有显著性差异。重组人血管内皮抑制素联合放化疗组可改善晚期宫颈癌患者的早期结果，且未出现严重不良事件。该方案可显著性地提高有效率。

Ke Q H, Zhou S Q, Huang M, et al. Early efficacy of Endostar combined with chemoradiotherapy for advanced cervical  cancers [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(3): 923-926.

方案3

重组人血管内皮抑制素+5-FU-CDDDP+放疗：5-FU 4000mg/m², CIV 96h+顺铂(CDDDP) 75mg/m², d1，每3周1个周期，放疗期间重复2个周期，放疗后再给予2个周期；放疗剂量52-60Gy；重组人血管内皮抑素15mg，d1-14，从化疗第1天开始，休息1周，再重复。

临床研究  回顾性分析，用于治疗无远处转移且无法手术切除的食管鳞状细胞癌，38例T4或IVA患者，18例患者给予重组人血管内皮抑制素+5-FU-CDDDP+放疗(试验组)，20例仅给予5-FU-CDDDP+放疗(对照组)，中位随访36.1个月，试验组、对照组的CR率分别为44.4%、30%，对应的1年OS分别为72%、50.0%，3年OS分别为32%、22.0%，中位TTP分别为11.3、8.1%个月；两组之间的治疗相关毒性无显著性差异，无明显的重组人血管内皮抑制素特异性毒性。重组人血管内皮抑制素+5-FU-CDDP+放疗较5-FU-CDDP+放疗可改善短期和长期疗效。该联合方案虽然有效，但例数偏少。

Zhong Z, Gu X, Zhang Z, et al. Recombinant human endostatin combined with definitive chemoradiotherapy as primary treatment for patients with unresectable but without systemic metastatic  squamous cell carcinoma of the oesophagus [J]. Br J Radiol, 2012, 85(1019): e1104-1109.

方案4

重组人血管内皮抑制素+多西他赛-CDDDP+放疗：在同步放化疗期间，重组人血管内皮抑制素7.5mg/m², d1-7，在第1、3、5、7周给药；多西他赛65mg/m2，d8、36+顺铂65mg/m², d8、36(共2个周期)；放疗剂量为60-66Gy。

临床研究  II期试验，用于不可手术的III期NSCLC，55例患者入组，48例可评价疗效，48例患者中83%为IIIB期、65%为N3；中位随访25.0个月，ORR为77%，估计的中位PFS为9.9个月，估计的中位OS为24.0个月；1、2、3年局部控制率分别为75%、67%、51%，1、2、3年PFS分别为48%、27%、16%，1、2、3年OS分别为81%、50%、30%；给予恰当的治疗，所有的毒性均可耐受。重组人血管内皮抑制素联合多西他赛-CDDP+放疗方案治疗晚期NSCLC可行，可很好地改善患者的生存，提高疾病控制率。

Bao Y, Peng F, Zhou Q C, et al. Phase II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage III non-small-cell lung cancer [J]. Radiother Oncol, 2015, 114(2): 161-166.

方案5

重组人血管内皮抑制素+紫杉醇+卡铂方案：紫杉醇175mg/m2,d1；卡铂AUC=5，d1；重组人血管内皮抑制素7.5mg/m2,d8-21；每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于初治的晚期NSCLC的治疗，126例患者入组，122例可评价疗效，分别给予紫杉醇+卡铂+重组人血管内皮抑制素(试验组，61例)、紫杉醇+卡铂(对照组，61例)治疗；试验组、对照组的ORR分别为39.3%、23.0%(P=0.078)，对应的DCR分别为90.2%、67.2%(P=0.004)，中位PFS分别为7.1、6.3个月(P=0.522)，24周时PFS分别为78%、59%(P=0.017)，中位OS分别为17.6、15.8个月(P=0.696)；两组之间的不良事件无显著性差异。紫杉醇+卡铂+重组人血管内皮抑制素可改善ORR，但PFS、OS无显著性差异。

Han B, Xiu Q, Wang H, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of paclitaxel-carboplatin alone or with endostar for advanced non-small  cell lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(6): 1104-1109.

方案6

重组人血管内皮抑制素+吉西他滨：吉西他滨1000mg/m2, d1、8；重组人血管内皮抑制素7.5mg/m2, dl-d4；每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于治疗铂类耐药的复发上皮性卵巢癌，58例患者分为吉西他滨+重组人血管内皮抑制素组(试验组，31例)和吉西他滨单药组(对照组，27例)；吉西他滨+重组人血管内皮抑制素组与吉西他滨单药组的DCR(70.9% vs 40.7%, P=0.02)和PFS(6.3个月 vs 3.2个月，P=0.001)均存在差异，以试验组为优。虽然试验组的中位OS较对照组改善2.1个月，但不存在统计学差异(12.5个月 vs 10.4个月，P=0.201)。治疗耐受性好，重组人血管内皮抑制素的毒性可忽略不计。吉西他滨联合重组人血管内皮抑制素可显著改善铂类耐药的复发上皮性卵巢癌患者的预后，特别伴有恶性胸腔积液的患者。

Su A, Zhang J, Pan Z H, et al. Salvage therapy of gemcitabine plus endostar significantly improves progression-free survival (PFS) with platinum-resistant recurrent epithelial ovarian cancer [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(3): 1841-1846.

方案7

重组人血管内皮抑制素+吉西他滨-顺铂方案

⑴吉西他滨(G)1000mg/m², d1、8；顺铂(P)30mg/m²,d2-4；重组人血管内皮抑制素7.5mg/m²,d1-14；每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于一线治疗未曾行化疗的IIIB-IV期NSCLC患者，随机分为GP组(36例)、GP+重组人血管内皮抑制素组(GPE，33例)，GPE组和GP组的ORR分别为37.5%、28.6%，对应的中位OS分别为12.4、9.8个月，1年OS分别为51.6%、38.7%。最常见重组人血管内皮抑制素相关不良事件有轻度心悸、腹泻、肝功能异常；两组的3/4级血液学毒性相似。GP方案基础上添加重组人血管内皮抑制素用于一线治疗NSCLC，可改善ORR、提高OS。

Zhao X, Mei K, Cai X, et al. A randomized phase II study of recombinant human endostatin plus gemcitabine/cisplatin compared with gemcitabine/cisplatin alone as first-line therapy in advanced non-small-cell lung cancer [J]. Invest New Drugs, 2012, 30(3): 1144-1149.

⑵吉西他滨(G)1000mg/m², d1、8；顺铂(P)80mg/m²，d1；重组人血管内皮抑制素15mg/d，d1-14；每3周1个周期，最大给予4个周期。

临床研究  II期试验，用于治疗转移性鼻咽癌，入组30例患者，中位随访13.1个月，28例患者可评价疗效，中位PFS为19.4个月，1年PFS为69.8%，确认CR14例(50%)；1年OS为90.2%；最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少(46.4%)、血小板减少(14.3%)。GP联合重组人血管内皮抑制素治疗转移性鼻咽癌可导致肿瘤有效地退缩、控制疾病进展、改善预后。

Jin T, Li B, Chen X Z. A phase II trial of Endostar combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma (NCT01612286) [J]. Oncol Res, 2013, 21(6): 317-323.

方案8

重组人血管内皮抑制素+mFOLFOX6方案：mFOLFOX6方案为奥沙利铂85mg/m², dl +亚叶酸钙400mg/m², dl +5-FU 400mg/m²， IVP，d1+5-FU 2400mg/m², CIV 46h，自第1天开始；每2周1个周期。重组人血管内皮抑制素自7.5mg/(m²·d)，升至15、30、45、60、75mg/(m²·d)，CIV，d4-14。

临床研究  I期试验，用于一线治疗晚期结直肠癌，探讨重组人血管内皮抑制素的安全性和最大耐受量(MTD)，21例患者入组，结果显示重组人血管内皮抑制素的MTD为75mg/(m²·d)；不良事件包括白细胞减少(17例，81%)、中性粒细胞减少(12例，57.1%)、贫血(5例，23.8%)、厌食(6例，28.6%)、便秘(4例，19.0%)，1例患者出现过敏反应而终止化疗，2例患者终止重组人血管内皮抑制素治疗，1例出现水平室性早搏3级[DLT:15mg/(m²·d)]、1例为心律失常1级[DLT：30mg/(m²·d)]；主要的ECG改变为ST段和T波改变。在7.5mg/(m²·d)和30mg/(m²·d)之间，重组人血管内皮抑制素暴露和CIV剂量为线性关系。重组人血管内皮抑制素联合mFOLFOX6总体上安全、耐受性好。

Chen Z, Guo W, Cao J, et al. Endostar in combination with modified FOLFOX6 as an initial therapy in advanced colorectal cancer patients: a phase I clinical trial [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75(3): 547-557.

方案9

重组人血管内皮抑制素+FOLFOX(E-FOLFOX4)方案：FOLFOX4方案为奥沙利铂85mg/m²，d1+5-FU 400mg/m²，IVP，d1+5-FU 600mg/m²，CIV 22h，d1、2；每2周1个周期。重组人血管内皮抑制素15mg/d，d1-14。

临床研究  回顾性分析，36例晚期结直肠癌患者分为FOLFOX4组(对照组)、重组人血管内皮抑制素+FOLFOX4组(E-FOLFOX4组)，E-FOLFOX4的ORR和PFS显著好于对照组(P<0.05)，但OS不存在显著性差异。另外，E-FOLFOX4组的胃肠道副作用和白细胞减少的发生率不低于对照组(P<0.05)。E-FOLFOX4可引起更高的ORR和更长的TTP；高血压和心肌缺血是主要的安全问题。该研究例数较少。

Xu H X, Huang X E, Qian Z Y, et al. Clinical observation of Endostar(R) combined with chemotherapy in advanced colorectal cancer patients [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12(11): 3087-3090.

方案10

重组人血管内皮抑制素+奥沙利铂-S-1方案：奥沙利铂130mg/m²，d1；S-1 80mg/(m²·d)，分2次口服，d1-14；重组人血管内皮抑制素7.5mg/m²，d1-14；每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于治疗晚期胃癌，165例患者分为重组人血管内皮抑制素+SOX组(E-SOX组，80例)、SOX组(85例)，两组之间的ORR无显著性差异(53.8% vs 42.4%, P=0.188)；两组之间的DCR也无显著性差异(85.0% vs 72.9%, P=0.188); E-SOX组的PFS显著高于SOX组(15.0个月 vs 12.0个月，P=0.0001)；常见的不良事件包括免疫抑制、胃肠道不适、神经病变；两组之间的不良事件发生率无显著性差异。重组人血管内皮抑制素联合SOX可给晚期胃癌患者带来生存益处，且不良反应可耐受。

Xu R, Ma N, Wang F, et al. Results of a randomized and controlled clinical trial evaluating the efficacy and safety of combination therapy with Endostar and S-1 combined with oxaliplatin in  advanced gastric cancer [J]. Onco Targets Ther, 2013, 6: 925-929.

方案11

重组人血管内皮抑制素+顺铂-依托泊苷方案：顺铂25mg/m²，d1-3+依托泊苷120mg/m²，d1-3+重组人血管内皮抑制素15mg，d1-14，从化疗第1天开始；每3周1个周期；给予4个周期。

临床研究  II期试验，用于未行化疗的广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的治疗，33例患者入组，ORR为69.7%，1例CR、22例PR，5例SD；中位PFS为33.3%，中位OS为11.5个月，1年OS为38.1%；16例(48.5%)患者至少有1次3/4级不良事件；最常见的3/4级血液学毒性为中性粒细胞减少(57.6%)、血小板减少(12.1%)；最常见的3/4级非血液学毒性包括乏力(15.2%)、恶心/呕吐(9.1%)、腹泻(6.1%)、厌食(6.1%)、黏膜炎(6.1%)。该方案治疗ED-SCLC可轻度改善PFS和OS，该方案耐受性好，但结论有待于开展III期临床试验。

Zhou Z T, Zhou F X, Wei Q, et al. Phase II study of cisplatin/etoposide and endostar for extensive-stage small-cell lung cancer [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68(4): 1027-1032.

方案12

重组人血管内皮抑制素+依托泊苷-卡铂(EC)方案：依托泊苷60mg/m²，d1-5；卡铂AUC=5，d1；重组人血管内皮抑制素15mg，d1-14，从化疗第1天开始；每3周1个周期；给予4-6个周期。后给予重组人血管内皮抑制素单药维持，直至疾病进展或毒性不可耐受。

临床研究  II期试验，用于初治的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)，140例患者，随机分为重组人血管内皮抑制素+EC组(E+EC组，69例)、EC组(69例)，E+EC组、EC组的中位PFS分别为6.4、5.9个月(P=0.213)；女性患者，E+EC组的中位PFS显著长于EC组(P=0.020)；两组的中位OS相似(12.1个月 vs 12.4个月，P=0.82)；E+EC组的ORR高于EC组，但无统计学差异(75.4% vs 66.7%，P=0.348)；4-6周治疗后的患者评估的QOL评分，E+EC组改善更明显。两组之间的非血液学毒性或III-IV级血液学毒性无差异。EC方案添加重组人血管内皮抑制素治疗ES-SCLC的毒性可接受，但不改善OS、PFS、ORR。

Lu S, Li L, Luo Y, et al. A multicenter, open-label, randomized phase II controlled study of rh-endostatin  (Endostar) in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 206-211.

方案13

重组人血管内皮抑制素+多西他赛+表柔比星：多西他赛75mg/m²，d1；表柔比星75mg/m²，d1；重组人血管内皮抑制素7.5mg/m²，d1-14；每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于乳腺癌的新辅助治疗，68例乳腺癌分为2组，64例(94.2%)可评价疗效，化疗组(31例)、重组人血管内皮抑制素+化疗组(33例)的ORR分别为67.7%、90.9%(P=0.021)。回顾性亚组分析显示，重组人血管内皮抑制素对绝经前(P=0.002)、ECOG=0(P=0.049)患者更有效。重组人血管内皮抑制素+化疗组中有5例患者获得病理学完全缓解(pCR)、化疗组有2例pCR；两组的QOL和不良事件均无显著性差异。重组人血管内皮抑制素+化疗组对乳腺癌患者可产生更高的有效率。

Chen J, Yao Q, Li D, et al. Neoadjuvant rh-endostatin, docetaxel and epirubicin for breast cancer: efficacy and safety in a prospective, randomized, phase II study [J]. BMC Cancer, 2013, 13: 248.

方案14

重组人血管内皮抑制素+达卡巴嗪：达卡巴嗪250mg/m²，d1-5；重组人内皮抑制素7.5mg/m²，d1-14，每3周1个周期。

临床研究  II期试验，用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，患者无c-KIT和BRAF突变，110例患者分为两组：安慰剂+达卡巴嗪组(对照组，54例)、重组人血管内皮抑制素+达卡巴嗪组(试验组，56例)；试验组、对照组的中位PFS分别为4.5、1.5个月(P=0.013)，对应的OS分别为12.0、8.0个月(P=0.005)；重组人血管内皮抑制素+达卡巴嗪联合方案总体上耐受性好，可显著地改善PFS、OS。

Cui C, Mao L,Chi Z, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of Endostar in patients with metastatic melanoma [J]. Mol Ther, 2013, 21(7): 1456-1463.

方案15

重组人血管内皮抑制素+放疗：重组人血管内皮抑制素7.5mg/(m²·d)，整个放疗期间给药；放疗剂量60Gy。

临床研究  II期试验，80例有脑转移(BM)的NSCLC患者，分为重组人血管内皮抑制素+放疗组(联合组)、放疗组；与放疗组比较，联合组可显著减少脑水肿(P=0.003)，却无显著的不良事件；联合组、放疗组的ORR分别为90%、75%，但无显著性差异(P=0.07)；VEGFR2阳性患者、VEGFR2阴性患者的ORR分别为93%、67.7%(P=0.012)；KDR阳性患者、KDR阴性患者的ORR分别为94.4%、47.3%(P=0.002)；两组之间的OS无显著性差异(P=0.35)。重组人血管内皮抑制素可减少NSCLC患者的脑部水肿。

Jiang X, Ding M, Qiao Y, et al. Recombinant human endostatin combined with radiotherapy in the treatment of brain metastases of non-small cell lung cancer [J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(7): 630-636.

方案16

重组人血管内皮抑制素+5-FU-CDDP：5-FU 600mg/m²，d1-3；CDDP 30mg/m²，d1-3；重组人血管内皮抑制素 60mg；每3周1个周期，3种药物均为腹腔灌注。

临床研究 试点研究，用于难治性胃肠道癌恶性腹水，18例患者入组，ORR为55.6%、CR率为22.2%，恶性腹水控制率为77.8%，中位TTP、OS分别为2.6、4.9个月，治疗相关毒性总体上为轻中度，无治疗相关性死亡。第1个周期治疗后的第2周，平均KPS评分显著改善，从59.4±2.49提高至69.4±3.18(P=0.001)；总腹水相关症状的平均分从5.3±0.35升至4.0±0.23(P=0.004)。6种个体症状显著改善。该方案治疗难治性胃肠道癌恶性腹水有效、可显著改善患者QOL及生存。

Xue S L, Deng X, Liu Y, et al. Intraperitoneal recombinant human endostatin combined with chemotherapy for refractory malignant ascites due to gastrointestinal cancer: a pilot study [J]. Hepatogastroenterology, 2013, 60(121): 118-123.

方案17

重组人血管内皮抑制素+顺铂(CDDP)：CDDP 40mg/次，重组人血管内皮抑制素45-60mg/次，均为d1、8，每4周1个周期。

临床研究  II期试验，用于恶性胸腹水的腔内灌注，45例恶性胸腹水患者随机分为重组人血管内皮抑制素+顺铂组(EP组，23例)、顺铂组(P组，22例)；灌注前，胸腹水充分引流，治疗每周1次，2次为1个周期；EP组的ORR和DCR分别为78.3%(18/23)、87.0%(20/23)，而P组分别为40.9%(9/22)、59.1%(13/22)(P<0.05)；EP组、P组的KPS改善率分别为87.0%(20/23)、59.1%(13/22)(P<0.05)；所有患者的耐受性好，未观察到严重不良事件。该研究显示重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腹水有效、安全。

Zhao W Y, Chen D Y, Chen J H, et al. Effects of intracavitary administration of Endostar combined with cisplatin in malignant pleural effusion and ascites [J]. Cell Biochem Biophys, 2014, 70(1): 623-628.

方案18

重组人血管内皮抑制素+紫杉醇+5-FU：紫杉醇 100mg/m²，d1+5-FU 600mg/m²，d1-3+重组人血管内皮抑制素60mg，d4；均为腹腔灌注，每4周重复1次。

临床研究  II期试验，用于卵巢癌患者难治性腹水的治疗，23例具有难治性腹水的卵巢癌患者，ORR为60.9%(14/23)，中位TTP及OS分别为5.8、12.9个月，治疗相关毒性不常见、易处理，无治疗相关性死亡。第1个周期治疗后，平均KPS显著改善，从基线的60.0±1.89升至2周时的70.0±2.59(P=0.000)；而且，整体腹水相关症状的平均分数也显著提高，从5.1±0.32升至4.0±0.20(P=0.002)；9例有腹水相关症状的患者，其中7例症状显著改善，腹水症状包括保持良好状态、焦虑、腹胀、呕吐、食欲不振、乏力、呼吸困难(所有P<0.05)。结果表明该方案治疗卵巢癌患者难治性腹水有效、安全，可显著改善患者QOL、延长生存时间。

Zhao J, Chen X, Zhang A, et al. A pilot study of combination intraperitoneal recombinant human endostatin and chemotherapy for refractory malignant ascites secondary to ovarian cancer [J]. Med Oncol, 2014, 31(4): 930.