最近有一则新闻令广大的医务工作者扼腕叹息——《一夜之间，华西二院痛失两名好医生！》。一夜之间，华西二院的两名年轻的医生先后去世，而她们的死因都是因为恶性肿瘤，一位患有乳腺癌，一位患有侵袭性纤维瘤。那么，令人谈虎色变的恶性肿瘤是如何发生发展的呢？

恶性肿瘤的本质是细胞的不正常增生，局部侵入周围正常组织，甚至经循环系统转移到身体的其他部位。 从分子病理学的角度来说，恶性肿瘤的根源是DNA突变的积累。而突变的积累则导致促进细胞生长的蛋白质大量表达，使得细胞周期控制失常。其中，Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着广泛而密切的关系。

Notch信号传导通路是决定细胞命运的最重要的通路之一。相邻细胞间通过Notch受体传递信号，可以调节细胞的分化，增殖和凋亡。Notch受体是由Notch基因编码的单跨膜蛋白，在包括人类在内的哺乳动物中发现了4种Notch受体（Notch 1，2，3，4）。而Notch配体也是表达于细胞表面的单跨膜蛋白，相邻细胞通过Notch受体和配体的结合，传递Notch信号。人体有5种Notch配体，分别是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。

Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化，Notch受体相继发生2次蛋白水解，并进一步转移到细胞核，从而激活靶基因的转录，发挥生物学功能。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤，所以，该通路的某些分子发生突变，或者其下游事件发生改变，都会导致恶性肿瘤的发生。

Notch信号传导通路与恶性肿瘤的关系首先在人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）中得到了证实。研究发现，几乎所有的T-ALL都高表达Notch 1或者Notch 3。而最新的研究发现，大部分T-ALL患者体内都存在Notch 1的活性突变。

另外，Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Notch 1和Notch 2存在高度表达的情况。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用，Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。在神经胶质细胞瘤中，发现Notch 1以及Notch配体Delta 1和Jagged 1高度表达。在肾脏细胞癌中，发现Notch 3大量表达。

另外，致癌事件不一定仅仅发生在Notch基因上，也可以发生在Notch信号传导通路的下游。研究发现，EB病毒可以产生一种名为EB核抗原2（EBNA2）的蛋白质，该蛋白质可以模拟胞内域（intracellular Notch，ICN），进入细胞核，在相关辅助因子的参与下，与CSL蛋白相结合并使之活化，激活下游的靶基因的转录，诱发恶性肿瘤。在胰腺癌的病人中，发现了Notch信号传导系统的活化，和Notch受体和配体的大幅度上调。另外，Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。如下图所示，在Notch和Ras的共同作用下，细胞的分化程度大大降低，而增殖程度大大增加，其最终结局就是恶性癌变。

恶性肿瘤的发病机制非常复杂，到目前为止，我们还不能说已经完全了解和掌握了它。但是，可以明确的是Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖，细胞周期抑制，分化，和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。