RET融合基因在NSCLC患者的发生率约为1%-2%，常见融合类型有KIF5B-和CCDC6-其余为RET少见融合类型[1]。RET融合的非小细胞肺癌患者往往年轻、不吸烟，与ALK和ROS1融合患者有类似的特征。

    2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中RET融合22例，其中NSCLC中RET常见融合伙伴占86.36%(15例KIF5B-和4例CCDC6-)，少见融合伙伴占13.64%(1例NCOA4-，1例CUBN-和1例RASSF4-)[2]。

随后在非小细胞肺癌中2017年6月ASCO年会上，Zhao等[3]通过二代捕获测序技术报道2755例肺癌患者中36例非小细胞肺癌发生RET融合现象，融合伙伴KIF5B-占67%， CCDC6-占25%，ANK3-，ERC1-和NCOA1-次之。

评述

   RET(rearranged during transfection)原癌基因最初是在1985年，通过NIH3T3细胞与人类淋巴瘤DNA的转染被证实[4]。RET原癌基因定位于染色体10q11.2，其DNA全长为60 kb，含有外显子21个，编码由1 100个氨基酸组成的RET蛋白：这种RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，含有一个由半胱氨酸组成的细胞外区、一个跨膜区、一个具有催化酪氨酸激酶作用的细胞内区[5]。RET参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号，激活各种下游途径，如RAS/RAF/MEK/ERK，PI3K/AKT和STAT通路,诱导细胞增生[6]。

    Wang等[7]采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、实时定量PCR、免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)检测936例手术切除的非小细胞肺癌患者的RET融合基因。其中633例肺腺癌同时检测了EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK的突变/融合状况。结果936例非小细胞肺癌病例中，RET融合基因在13例患者中被发现(633例肺腺癌病人中有11例，24例腺鳞癌病人中有2例)。这13例患者有9例为KIF5B-RET、3例为CCDC6-RET、1例出现了NCOA4-RET融合。

    到目前为止，在NSCLC 中发现了15种较少见的RET融合基因：NCOA4-RET，RUFY2-RET，NCOA1-RET，ANK3-RET，RET-CUBN，RASSF4-RET，FRMD4A-RET，TRIM33-RET，CLIP1-RET，ERC1-RET，KIAA468-RET，KIF13A-RET，TRIM24-RET，WAC-RET， MYO5C-RET[14-17]。我们需要二代测序等多基因测序去发现少见驱动基因的少见融合的类型，这会对肺癌的少见驱动基因的发现以及靶向药物的耐药机制探索发挥一定作用。靶点的研究及药物的研发日新月异，使得精准医疗进入新的时代，与以往按照肿瘤发病器官来区分治疗的模式不同，现在的治疗选择基于某种分子变化，伞式研究的最大优势，就是在于将非常少见的突变事件集中起来，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。

参考文献

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[3] Zhao J, Li Q, Lin G, et al. Mutation profiling and treatment choosing of Chinese RETpositive advanced lung cancer patients [J]. J Clin Oncol, 2017, 36(suppl): e21139.

[4] Takahashi M, Ritz J, Cooper G M. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement[J]. Cell, 1985, 42(2): 581-588.

[5] Frank-Raue K, Rondot S, Raue F. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC [J]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 322(1-2): 2-7.

[6] Houvras Y. Completing the Arc: targeted inhibition of RET in medullary thyroid cancer[ J]. J Clin Oncol, 2012, 30(2): 200-202.

[7] Wang R, Hu H, Pan Y, et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(35): 4352-4359.

[8] Zheng Z, Liebers M, Zhelyazkova B, et al. Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing [J]. Nat Med, 2014, 20(12): 1479-84.

[9] Velcheti V, Madison R, Ali S M, et al. WAC/RET: A Novel RET Oncogenic Fusion Variant in Non-Small Cell Lung Carcinoma [J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(7): e122-e123.

[10] Zhang X, Li Y, Liu C, et al. Identification of a novel KIF13A-RET fusion in lung adenocarcinoma by next-generation sequencing [J]. Lung Cancer, 2018, 118: 27-29.

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