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MET exon14突变有望成为肉瘤样癌的治疗靶点。

肉瘤样癌占肺癌0.1-0.4%，对化疗不敏感，预后较差。该研究采用全外显子测序，检测已知的驱动基因并探索可能的新靶点。

【方法】

1.研究设计

共筛选41例病理确诊肺肉瘤样癌患者，常规检测EGFR／ALK／KRAS／BRAF基因。36例患者标本符合基因检测要求，其中，10例具有足够肿瘤组织冰冻／包埋标本及正常组织冰冻标本患者进入探索集；余26例患者为验证集。研究流程图见图1.

图1研究流程图

【结果】

1. WES测序后分析挑选出15个重要的突变基因进行验证

采用TrueSeq平台或Sanger测序在10例探索集中检测这15个基因，其中9个基因为已知的癌基因或抑癌基因：TP53（6/10），PIK3CA（2/10），MET（2/10），KRAS（2/10），STK11（1/10），SMARCA4（1/10），RB1（1/10），NOTCH1（1/10），MLL2（1/10）；6个为新发现的突变基因：RASA1（2/10），CDH4（2/10），CDH7（2/10），LAMB4（3/10），SCAF1（2/10），LMTK2（2/10）。

2. 靶点筛查发现MET基因突变频率较高

MET基因突变发生在exon14，其编码MET蛋白跨膜区。研究者MET基因exon14进行双向测序，在26例验证集患者中发现6例子患者MET exon14结合点体细胞突变。METexon14的突变率为22.2%（8/36）。图2示MET突变模式图（摘自原文）。

3. MET exon14突变使得转录后的mRNA无exon14，产生了蛋白异构体。

4. MET exon14突变患者的特征

MET exon突变与其他驱动基因如EGFR、KRAS、BRAF、ALK互斥，有1例患者合并有PIK3CA突变。8例MET突变患者，7例患者肿瘤组织中混合有腺泡样腺癌成分。

5. MET抑制剂作用于MET突变细胞株

Crizotinib能有效抑制METexon14突变细胞株Hs746T的生长，且下游Akt／MAPK蛋白表达下调；同时合并有MET exon14和PIK3CA突变的细胞株HCC827，Crizotinib抑制作用不明显。RNA干扰结果同crizotinib。同时应用crizotinib和PIK3CA抑制剂（GDC0941）能有效抑制HCC827生长。

6. 1例MET exon14突变患者服用crizotinib后疗效显著，如图3示患者服药前后影像学变化（摘自原文）。

【结论】

MET基因突变导致exon14的转录后缺失在肺肉瘤样癌中常见，可能是肉瘤样癌有希望的治疗靶点。

【点评】

近两年来关于denovoMET异常已然成为研究的热点。MET活化形式多样，METamplification，MET overexpression，METmutation，究竟何在检测手段可作为界定MET活化的最佳biomarker，仍值得深思。该研究的设计思路可以为临床医生进行转化医学研究提高重要参考。MET exon14是否是真正的驱动基因，仍需要动物实验及临床更多病例研究的探索。自发现MET基因至今已有20余年，然而我们对MET基因的了解仍然非常局限，前期Metmab等研究的失败给很多研发者和临床肿瘤学家带来了沉重的打击。即便如歌词所言“多么痛的领悟”，我们对MET基因的研究仍然会坚持。

【文章来源及补充资料】

1. Liu X, Jia Y, Stoopler MB et al. Next-Generation Sequencing ofPulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of Actionable MET GeneMutations. J Clin Oncol 2015.

2. TruSeq® Amplicon Cancer Panel利用212个扩增子来检测48个癌症相关基因中的突变区域，其中包括KRAS、EGFR及BRAF。TruSeq® Amplicon操作平台可检测频率低于5%的突变，一次可以同时运行96个样本的高度多重分析。