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最新报道：ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制 
如果是ALK或ROS1阳性基因突变的非小细胞肺癌，往往可以使用靶向药物如克唑替尼，进行相应的治疗。但是往往一段时间之后，肿瘤会演变出新的耐药机制。
《临床肿瘤研究》的一篇文献报道了科罗拉多大学癌症研究中心一项研究，即ALK或ROS1阳性肺癌患者的耐药机制究竟是什么。 研究者对7名ROS1阳性和35名ALK阳性的肺癌患者样本进行了检测，这些患者都对靶向治疗产生了耐药，部分患者使用了两种以上的靶向药物（如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、AP26113）。使用的检测方式是二代基因检测技术，检测了48个基因，基因的数目并不是很多。
耐药的原因是多样的，而不是局限在一种占主流的耐药机制。有部分耐药的原因与最初导致肿瘤发生的机制类似，涉及到一些特定激酶基因的激活，值得欣慰的是，这些激酶突变是最容易检测到的。
如上图所示，有的耐药突变是ALK或ROS1本身激酶结构域突变，还有的突变情况是拷贝数扩增，另外还有是可能激活了其他的信号通路，当然还有的情况是找不到耐药的原因。下图是ALK基因的激酶结构域的常见突变位点。
一名ROS1阳性突变的肺癌患者，使用克唑替尼后耐药，CT影像学检查发现病灶增大。在开始使用色瑞替尼之后的31天，再次CT扫描发现一些疾病部位得到了缓解（下图为不同时期的CT扫描）。
一名ALK阳性基因突变的肺癌患者，患者通过RT-PCR这种技术验证了EML4和ALK之间的融合突变。患者首先使用的是色瑞替尼，耐药后活检穿刺组织并进行基因检测，发现了ALK基因F1174C基因突变，这个突变对艾乐替尼治疗敏感，患者在每天两次，一次600毫克艾乐替尼治疗之后11周，病灶显著缩小（下图为不同时期的CT扫描）。
总结一下本篇研究：
对于使用靶向药物治疗的患者，进行重复活检肿瘤组织，可以指导后续的治疗选择。 本篇研究在23例（65%）ALK融合突变肺癌患者，和2例（28%）ROS1融合突变肺癌患者发现了潜在的耐药原因。这里需要注意，不是100%，没有绝对100%的情况。 33%的ALK突变患者，14%的ROS1突变患者耐药突变发生在激酶结构区，这提示还有其它的耐药机制。 接受一种以上ALK靶向药物治疗的患者，其激酶结构区域突变和拷贝数扩增导致的耐药比例较高，占比67%和40%。 ROS1基因的31号内含子存在重复序列，而这里是ROS1基因经常发生断裂，并与其它基因发生融合的地方，使用基于捕获杂交测序的二代基因检测技术，可能无法检测出该位点发生的ROS1融合突变（注：目前市面上绝大多数的二代基因检测技术，是基于杂交捕获建库测序的）。 ALK基因最常见的激酶结构域突变是L1196M和F1174X，另外发现两个突变同时存在的情况。 L2026M基因突变是ROS1的守门基因突变，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。如果是L1951R突变，则患者对克唑替尼和色瑞替尼都是耐药的。 另外，通过适当的检查，明确耐药原因，可以使用其它的靶向药物来缓解和延缓耐药。 通过检测血液样本中癌症释放的DNA来发现。研究人员表示ctDNA分析可能是监测肿瘤演化的一种合适策略，可以与组织活检搭配使用。当然ALK和ROS1突变患者的血液基因检测也容易出现假阴性报告，这可能是这两种突变类型的困难和复杂，困难之处有下面两点： 血液循环中肿瘤细胞释放的DNA含量有限，而且往往是动态的。因此目前市面上的基于捕获建库测序技术，因为捕获效率原因，检测血液样本的灵敏度不是特别高。 使用灵敏度最高的数字PCR，只能检测明确的已知位点，但是我们看到ALK和ROS1的耐药位点不是固定的，而且非常复杂。因此最恰当的方式是将所有基因都测通。 基于上面两点困难，一个可能的有效策略是使用基于环化建库的单分子测序，不经过捕获建库测序这一步的损失，但是又能对ALK或ROS1基因的整个序列进行测序。尤其是ALK和ROS1突变的患者，药物比较昂贵，建议患者尽量使用更为灵敏的分子检测来看看耐药原因。
转自：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI4MzIxOTU2Mw==&mid=2247490006&idx=1&sn=9cc90565639ecca4ce5538dbcda05df1&chksm=eb8f5ad2dcf8d3c48002405d62313401d2ffce7f6d4f9a81e6a6e26e086cf1093c868fbb30c7&mpshare=1&scene=1&srcid=0413xiKR1ExNaKbqhKBJyycD&pass_ticket=baxXNKxe6nKddAlHC%2FxBlgBAGh0Q2F%2F42nz8de9AmWTnGzPwvc1bWprrzNSiC09C#rd
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