细胞应对胞外刺激或胞内调节变化的形式一般通过改变转录因子的功能状态。STAT（Signal Transducers and Activators of Transcription）就是这样的一类转录因子家族，下面蛋炒饭将和大家一起讨论涉及其中的炎症因子IL-6和Jak/Stat的工作模式。

IL-6

白细胞介素（interleukin, IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，由此得名并沿用至今。IL-6是该家族中的一员，可由包括活化的T细胞和B细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞等在内的多种细胞合成。而作用的靶细胞也很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等。

IL-6的作用

• 可以促进T细胞表面IL-2r的表达，增强IL-1和TNF对TH细胞的致有丝分裂作用；

• 作为肝细胞刺激因子，在感染或外伤引起的急性炎症反应中诱导急性期反应蛋白的合成，其中以淀粉状蛋白a和c-反应蛋白增加尤为明显；

• 促进B细胞增殖、分化并产生抗体；

• 多发性骨髓瘤的恶变B细胞既能产生IL-6，又能对IL-6发生应答，提示IL-6可能作为这些细胞的自分泌性生长因子；

• IL-6还能有效地促进TNF和IL-1诱导的恶病质； 促进糖皮质激素合成；

• 刺激破骨细胞活性和角质细胞生长；

• 还能促进骨髓造血的功能；

• IL-6不能刺激相应细胞分泌其它细胞因子，在生理浓度下对免疫细胞的自分泌作用亦比较弱，提示其主要免疫学功能是加强其它细胞因子的效果。

目前国际上对炎症和癌症的关系非常感兴趣，IL-6在这一观点上具有典型代表意义。实际上IL-6除了可作用于免疫细胞，也可作用于一些体细胞，生理效应通常是促进细胞的周期循环和增殖。科学家们主要将注意力集中在炎症因子对其他细胞的影响，以试图揭示炎症与癌症之间的关系。回过头来想，为什么长期的进化选择在免疫防御过程中产生的细胞因子，也同样可以诱导细胞的增殖引发癌症风险呢？这样看起来似乎是悖论的逻辑，背后深层次的细胞策略值得深究。

Jak/Stat-IL-6信号通路的工作模式：

作为应激的炎症信号通路，其反应必须要迅速。Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，这一通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。IL-6结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAPK、PI3K/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。

大家可以观察到，STAT未被激活的情况下就处于细胞浆中闲逛，一旦有危险信号，马上磷酸化武装起来，迅速集结至细胞核发挥转录功能，这样的转录因子动员模式理论上说应该是非常快的，这样应对来自胞外的信号非常有利。感兴趣的同学可以关注真核细胞其他转录因子的动员模式，以及原核细胞的。比较有意思的是，炎症中最为常见的NF-kB也是这样类型的一种转录因子，不过它是受到抑制蛋白IKBa的调控。

Jak/Stat与信号通路crosstalk

Jak/Stat实际上还可以响应很多其他细胞因子的信号。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，除了可以用来作为抗病毒和抗增殖剂的干扰素如IL-6，还可以介导如促红细胞生成素、血小板生成素、G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。

研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。此外，STAT转录因子家族还可以受到其他激酶的调节，比如mTOR、MAPK可磷酸化STAT3的Ser727使之持续激活。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达，这反映了细胞信号间复杂的交联。

人们一直试图找到证实炎症可以一定程度促进肿瘤发生的证据，虽然它们之间的关系仍然复杂，比如免疫在一定条件下是可以监管肿瘤君，而炎症反应却是可以促进肿瘤的发生。不过从细胞研究的角度考虑，与其说JAK/STAT途径是炎症促进肿瘤发生的证据，不如说普遍存在的细胞内的JAK/STAT途径在长期的进化中被炎症信号选择。那么，从逻辑上说，正常生理条件下，不被免疫反应（而非炎症反应）所动员的体细胞或其他细胞是有应对机制不被炎症因子所影响的。或许我们更应该视STAT家族是一类应激因子，而非单纯的炎症通路的转录因子。

AK/STAT与肿瘤突变

最近的《滚蛋吧，肿瘤君》让人们意识到肿瘤是现代社会中一类重要的健康杀手，科学家们为此在一直努力。JAK激活突变是恶性血液病中主要的分子机制，研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者中，导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞、巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。

体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者 ΔIREED）附近的突变。而对转录因子STAT的突变的发现却鲜有报道。有报道高免疫球蛋白E综合症（HIES）中发现STAT3基因发生的显性负效应点突变、移码突变或缺失突变。