结直肠癌是美国癌症患者的第二大死因，是欧洲癌症患者的第三大死因。深入了解结直肠癌发病的遗传学基础，将有助于我们掌握肿瘤的临床进展行为和药物响应性。西班牙的 Puerta 教授以综述形式介绍了结直肠癌诊断和预后相关的遗传学标志物，文章于 2015 年 8 月 3 日在线发表在 Pharmacogenomics 上。

下面本文将主要从基因组不稳定性（微卫星和染色体不稳定性）、CpG 岛甲基化表型、微小核糖核酸（microRNA）、组蛋白修饰、蛋白质生物标记物、基因突变（RAS、BRAF、PI3K、TP53、PTEN）和多态性（APC、CTNNB1、DCC）等方面介绍结直肠癌的遗传学变化。

结直肠癌的 TNM 分级系统

1. 原发性肿瘤（T）

Tx 原发性肿瘤无法评估

T0 没有证据表明原发性肿瘤

Tis 原位癌: 肿瘤在上皮内或侵入固有层

T1 肿瘤浸润黏膜下层

T2 肿瘤浸润肌层固有层

T3 肿瘤透过固有肌层侵入结肠或直肠周围的组织

T4a 肿瘤穿透内脏腹膜表面

T4b 肿瘤直接浸润或附着其他器官或结构

2. 局部淋巴结（N）

Nx 局部淋巴结无法评估

N0 无局部淋巴结转移

N1 存在 1-3 个局部淋巴结转移

N1a 存在 1 个局部淋巴结转移

N1b 存在 2-3 个局部淋巴结转移

N1c 肿瘤在浆膜下层、肠系膜或非腹膜、结肠周围或直肠周围组织种植转移，且无局部淋巴结转移

N2 存在 ≥ 4 个局部淋巴结转移

N2a 存在 4-6 个局部淋巴结转移

N2b 存在 ≥ 7 个局部淋巴结转移

3. 远处转移（M）

M0 没有远处转移

M1 远处转移

M1a 转移仅限于一个器官或位点（例如肝脏、肺脏、卵巢、非局部淋巴结）

M1b 转移多于一个器官 / 位点或到腹膜

结直肠癌的分子生物标志物

1. 基因组不稳定性

（1）接近 12-17% 的散发性结直肠癌病例存在微卫星不稳定性（MSI）。目前，微卫星不稳定性 - 高（MSI-H）已成为一个很好的结直肠癌患者总生存期预后指标。

（2）结直肠癌患者的染色体畸变发生频率为 50-85%。染色体不稳定性（CIN+）通常与结直肠癌患者的总生存期、无进展生存（PFS）缩短以及 5- 氟尿嘧啶治疗后的不良预后相关。

2. CpG 岛甲基化表型

接近 29.6% 的结直肠癌患者表现为 CpG 岛甲基化表型 - 高（CIMP-H）。然而，CpG 岛甲基化表型对结直肠癌患者的预后价值仍在研究中。

3. microRNAs

特异性 microRNAs 上调或下调主要与结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期、转移、局部浸润、肿瘤体积、分期、治疗结果、复发和耐药性相关。

4. 组蛋白修饰

组蛋白修饰是一个很好的早期结直肠癌预后指标。

5. 基因突变

（1）APC 基因 p.D1822V 突变体含有 VV 纯合子提示结直肠癌的发病风险降低。

（2）根据 APC（rs565453 y rs1816769）和 CTNNB1（rs229303）基因多态性，可以对结直肠癌患者进行死亡风险分层。

（3）APC 基因 p.I1307K 突变体是德系犹太人结直肠癌发病的风险因素。

（4）DCC 基因 rs174 G-allele 突变体基因多态性是结直肠癌发病的风险因素。

（5）18q 染色体上的基因缺失（例如 SMAD4 和 DNAM-1）与结直肠癌患者的生存期缩短相关。

（6）TPX2（20q11）和 AURKA（20q13.2）蛋白质水平上调可以促使结直肠癌患者的 20q 扩增。

（7）TP53 基因的 p.R72P 多态性（C-allele）与结直肠癌发病风险升高相关。

（8）KRAS 基因（p.G12D、p.G12V 和 p.G13D）突变是结直肠癌最常见的突变，它与结直肠癌患者的预后不良、生存期缩短、短期复发和抗 EGFR 药物耐药相关。

（9）约 12% 结直肠癌存在 BRAF 突变，该突变与结直肠癌患者的总生存期缩短，以及 KRAS 野生型结直肠癌患者抗 EGFR 药物治疗后的无进展生存期缩短相关。

（10）PI3K 基因外显子 20 突变与结直肠癌患者的药物不响应、无进展生存期和总生存期缩短相关。

（11）22% 的结直肠癌患者存在 PTEN 基因缺失，该基因缺失与 EGFR 抑制剂不响应和患者死亡风险升高相关。

6. 蛋白质生物标记物

蛋白质分子学标志物的临床应用主要包括：早期诊断（hnRNP A1、kininogen-1、adipophilin、Apo AI 和 C9、OLFM4）、预后（SM3、desmin、surviving 和 hTERT、NM23）、潜在的治疗靶点（EB1）。