2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中BRAF融合39例，非小细胞肺癌占0.38%(6/1563)，且均为肺腺癌，融合伙伴AGK2例(33.33%)，PJA2，SND1，MRPS33和PARP12各1例(16.67%)；结直肠癌占0.20%(2/978)，融合伙伴CUL1和AGAP3各1例；乳腺癌0.08%(1/1237)，融合伙伴为AGK；甲状腺癌占1.33%(3/226)，融合伙伴为KIAA1549，SCRIB和PRKAR2B各1例；胰腺癌占1.43%(7/490)，融合伙伴SND1占71.43%(5/7)，GIPC2和JHDM1D各1例；前列腺癌占0.80%(5/623)，融合伙伴SND1占40%(2/5)，VIPR2，ZNF207和MKRN1各1例；胆囊癌占0.41%(1/242)，融合伙伴为PRKAR1B；卵巢癌占0.46%(1/217)，融合伙伴为MKRN1；黑色素瘤占1.71%(6/350)，融合伙伴CDK5RAP2占33.34%(2/6)，KIAA1549，METTL2B，NCRNA00244和PHTF2各1例；胶质瘤占0.78%(4/512)，融合伙伴KIAA1549占50%(2/4)， FAM131B和CCDC6各1例；生殖细胞肿瘤占0.37%(1/268)，融合伙伴为MKRN1；软组织肿瘤占0.46%(2/438)，融合伙伴为RBM33和OSBPL9各1例[1]。

 随后在非小细胞肺癌中2017年6月ASCO年会上，Reddy等[2]通过二代捕获测序技术报道17128例非小细胞肺癌发现42例(0.25%)发生BRAF融合现象，这些患者年龄在44岁到93岁之间，中位年龄67岁，一半以上均为女性，穿刺活检原发灶和转移灶也均为1:1，组织类型大部分为腺癌76.19%(32/42)，融合伙伴AGK占7.14%(3/42)，TRIM24，BRAF，DOCK4和ARMC10占4.76%(2/42)，其余UBN2，NUP214，TRIO，PARP12，TRIM4，PTPN13，LMO7，ZC3HAV1，EPS15，PTPN2，BIN1，BTF3L4，GHR，SND1，MKRN1，GRM8，KCND2，EYS和AP3B1各占2.38%(1/42)，融合伙伴未知占30.95%(13/42)；伴随基因TP53(67%)，CDKN2A(31%)，EGFR(29%)，CDKN2B(26%)，其中EGFR伴随中6例为19del，3例为L858R，1例为L861Q。

评述

    BRAF是RAF基因家族成员，位于人染色体7q34，在MAPK 信号通路中发挥重要作用RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中位于KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。当BRAF基因发生致癌性改变被激活时，会持续磷酸化MEK，并促进细胞的生长、增殖及生存。BRAF基因改变最常见的为突变，特别是V600E最为著名，融合少见。笔者通过以上两篇目前最新报道开启BRAF基因融合谱的故事。

    BRAF融合基因起初在甲状腺癌中报道，2005年Ciampi等[3]首次在甲状腺癌中报道存在AKAP9-BRAF融合最为一种激活MAPK信号通路的新机制，开启BRAF融合研究的新篇章，但目前研究最多见的是在胶质瘤的亚型毛细胞星形细胞瘤中对BRAF融合的研究，特别是KIAA1549-BRAF融合，大约70%的毛细胞星形细胞瘤中出现了KIAA1549和BRAF之间的融合。这种在染色体7q34获得的BRAF融合基因在他们所研究的毛细胞型星形细胞瘤中出现的概率为65.90%(29/44)[4]。在毛细胞星形细胞瘤中其他BRAF融合类型为FAM131-BRAF, SRGAP3-RAF1, RNF130-BRAF, CLCN6-BRAF, MKRN1-BRAF, GNAI1-BRAF,  GTF2I-BRAF, TMEM106B-BRAF [5-8]。

    在其他肿瘤，如黑色素瘤中，BRAF融合类型文献报道有AGAP3-BRAF, ZNF767-BRAF, NFIC-BRAF, TMEM178B-BRAF, DGKI-BRAF [9, 10]，胰腺腺泡细胞癌中存在SND1-BRAF融合[11]，软组织肿瘤中存在TOM1L2-BRAF融合[12]，甲状腺癌中AKAP9-BRAF, AGK-BRAF, OSBPL9-BRAF 融合[3, 13, 14]，郎格罕细胞组织细胞增生症中有PACSIN2-BRAF [15]。

    BRAF融合基因在非小细胞肺癌，特别是肺腺癌中，作为少见的融合基因，可能是EGFR-TKI获得性耐药的一个机制之一，患者入组BRAF抑制剂和MEKi抑制剂临床研究可能从中获益，二代测序技术发现和应用有着巨大的前景和临床应用价值，值得重视。

作者：许春伟  王文娴   宋勇

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