我的博文
少见肿瘤靶向新星:NTRK融合基因融合谱的故事
2018年2月,《N Engl J Med》杂志在线发表了关于传奇神药larotrectinib(LOXO-101)同时进行的三项安全性和有效性研究结果,对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同的肿瘤总体应答率为75%,再次掀起了其靶点NTRK融合基因研究的热潮,我们回顾下55例NTRK融合基因融合伙伴的情况,在25例NTRK1中,融合伙伴LMNA占28.00%(7/25),TPM3占36.00%(9/25),IRF2BP2占8.00%(2/25),CTRC占8.00%(2/25),其余融合伙伴TPR,PDE4DIP,SQSTM1,TRIM63,PPL各占4.00%(1/25);1例为NTRK2,其融合伙伴为STRN;29例为NTRK3,融合伙伴ETV6占96.55%(28/29),TPM4占3.45%(1/29)[1]。
2017年5月,《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章,纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法,开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究,他们对1万多名晚期癌症患者,接近300多种肿瘤进行基因二代测序,同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息,其中NTRK1融合10例,非小细胞肺癌占0.13%(2/1563),且均为肺腺癌,融合伙伴P2RY8和VANGL2各1例;结直肠癌占0.31%(3/978),融合伙伴均为LMNA;胆囊癌占0.41%(1/242),融合伙伴为LMNA;黑色素瘤占0.57%(2/350),融合伙伴DDR2和GON4L各1例;软组织肿瘤占0.23%(1/438),融合伙伴为LMNA,原发灶未明肿瘤1例,融合伙伴为IRF2BP2。NTRK3融合13例,结直肠癌占0.10%(1/978),融合伙伴为ETV6;涎腺胰腺癌占0.41%(2/490),融合伙伴均为ETV6;甲状腺癌占1.77%(4/226),融合伙伴均为ETV6;涎腺肿瘤占4.81%(5/104),融合伙伴均为ETV6;胶质瘤占0.19%(1/512),融合伙伴为ZNF710。未见NTRK2融合[2]。
随后在非小细胞肺癌中2017年6月ASCO年会上,Anna等[3]通过二代测序技术报道非小细胞肺癌发现8例发生NTRK融合现象,这些患者中位年龄为53.5岁,一半以上均为男性,组织类型大部分为腺癌87.50%(7/8),NTRK1融合为6例,融合伙伴IRF2BP2占33.33%(2/6),MPRIP,SQSTM1,TPR和VANGL2各占16.67%(1/6),NTRK3为2例,融合伙伴均为ETV6,本次未见NTRK2融合 [3]。
Jaclyn等 [4]在23例NTRK融合肿瘤中发现,阑尾腺癌1例(LMNA-NTRK1),结直肠癌5例(LMNA-NTRK1(2例),TPM3-NTRK1(2例)和ETV6-NTRK3(1例)),胆囊腺癌1例(LMNA-NTRK1),胶质母细胞瘤(AFAP1-NTRK1(1例),BCR-NTRK2(1例),EML4-NTRK3(1例)和ZNF710-NTRK3(1例)),肺腺癌3例(IRF2BP2-NTRK1(1例),P2RY8-NTRK1(1例)和TPM3-NTRK1(1例)),乳腺癌1例(ETV6-NTRK3),涎腺癌4例(均为ETV6-NTRK3),黑色素瘤2例(TRIM63-NTRK1(1例)和TRAF2-NTRK2(1例))和肉瘤2例(LMNA-NTRK1(1例)和TPM4-NTRK3(1例))。
评述
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变,包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变,已经被发现是许多肿瘤的致病原因,特别是NTRK基因的融合,是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK在多种肿瘤中都有发现,虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但该通路在各癌种致病中共享,目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。
2013年10月,Vaishnavi等 [5]在《Nat Med》上首次报道了肺癌患者的融合基因NTRK1。他们对36例肺腺癌患者进行基因检测,这些患者通过标准的临床检测方法均没有发现常见的已知基因突变包括EGFR、ALK基因。然后对肿瘤组织标本进行了二代测序检测,发现其中有2例患者存在NTRK1激酶区基因融合(MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1)。2015年10月Farago等 [6]在《J Thorac Oncol》上发表的一项研究中,他们也是利用AMP方法对1378例非小细胞肺癌患者的标本进行检测,发现有1例患者出现SQSTM1-NTRK1融合基因。2017年11月份ESMOAsia会议上报道了亚洲日本人群非小细胞肺癌NTRK融合情况,在2668例患者中仅发现1例ETV6-NTRK3(0.04%),未发现NTRK1和NTRK2 [7]。
Pietrantonio等 [8]报道了结直肠癌中13例NTRK融合,其中LMNA-NTRK1为3例,TPM3-NTRK1为7例,SCYL3-NTRK1为1例,ETV6-NTRK3为2例,未发现NTRK2融合。
在精准治疗的时代,随着二代测序技术的不断更新以及在临床实践中的优化,越来越多的少见突变被发现,如NTRK融合,异病同治得到很好的运用,使更多的患者得到合适的个体化治疗,二代测序技术的应用有着巨大的前景和临床应用价值,值得重视。
作者:张曲霞 许春伟 陈刚
共0条评论