2016年头颈部肿瘤研究进展

     2016 年头颈部肿瘤的研究进展迅速，特别在免疫治疗方面取得了较大的进展。本文就过去一年头颈部肿瘤已发表的相关文献及国际学术会议报道的重要进展做一综述。

1 鼻咽癌的研究进展

1.1 晚期鼻咽癌的化疗方案选择

    晚期/复发鼻咽癌的治疗以含铂全身化疗为主，目前的一线标准化疗方案仍未确立。2016 年发表在《Lancet》上的一项Ⅲ期临床研究对比了吉西他滨联合顺铂与传统化疗方案5⁃FU 联合顺铂的疗效［1］。362 例晚期/复发鼻咽癌按照1∶1 的比例随机分为两组：吉西他滨+顺铂化疗（GP）组，5⁃FU+顺铂（PF）组；主要终点指标是无进展生存期。GP组和PF组的无进展生存期分别为7.0个月和5.6个月（风险比0.55，P<0.000 1）；3度以上中性粒细胞减少分别为23%和13%（P=0.025 1）；3 度以上血小板减少分别为13%和2%（P=0.000 7）；口腔黏膜炎症分别为0%和25%（P<0.0001）。研究结果提示，GP 方案化疗的疗效优于PF 方案，吉西

他滨联合顺铂可作为一线化疗的选择方案；但吉西他滨+顺铂是否优于其他三代化疗药物（如紫杉醇联合顺铂）仍有待进一步研究。

1.2 诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的价值

    局部晚期鼻咽癌诱导化疗的作用仍有争议，一项Ⅲ期临床试验对比了诱导化疗联合同步放化疗和单纯同步放化疗的疗效［2］，480例初诊Ⅲ-ⅣB期（除外T3⁃4N0）的局部晚期鼻咽癌随机分为两组。241 例入组诱导化疗联合同步放化疗组，239例入组单纯放化疗组；3 年无进展生存率为80%vs. 70%（P=0.034）；3 度以上中性粒细胞减少为43% vs. 7%，白细胞减少为41% vs. 17%，3 度以上胃肠道反应为41% vs. 35%。研究结果显示，诱导化疗能提高局部晚期鼻咽癌的无进展生存期，毒性反应可耐受，但是否能提高总生存期，有待进一步随访研究。

1.3 局部晚期鼻咽癌同步放化疗的药物选择

    顺铂同步放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，但患者常因严重的血液毒性和口腔黏膜炎症中断治疗，影响疗效，目前仍缺乏放疗同步靶向治疗的相关研究数据。今年美国临床肿瘤学会大会上报道了一项比较局部晚期鼻咽癌患者Nimotuzumab（抗EGFR单克隆抗体）和顺铂联合放疗疗效的研究［3］。82例局部晚期（Ⅲ-ⅣB期）患者予放疗及Nimotuzumab同步治疗，73例患者予放疗及顺铂化疗。两组患者的3年无进展生存率及总生存率分别为：79.8% vs. 83.5%（P=0.69）、93.5% vs.94.8%（P=0.95），3-4 度的胃肠道毒性为4.2% vs.33.7%（P<0.001），2-4 度血液毒性为9.7% vs.59.0%。认为Nimotuzumab可作为局部晚期鼻咽癌

同步放化疗方案的治疗药物。

2 非鼻咽癌头颈部肿瘤研究进展

2.1 头颈部肿瘤颈部淋巴结的处理

    头颈部肿瘤治疗方式复杂，根据患者病情可采用手术或放疗为主的综合治疗，手术时常常需要进行颈部淋巴结切除。Divi 等［4］分析了《The National Cancer Database》的45 113 例手术切除≥18 枚淋巴结和18 865 例手术切除<18枚淋巴结的病例生存数据。研究结果及亚组分析显示，切除＜18 枚淋巴结是预后不良的独立危险因素（全部病例风险比1.18，95%可信区间1.13-1.22；淋巴结阴性患者的风险比1.24，95%可信区间1.17-1.32；淋巴结阳性患者的风险比1.12，95%可信区间1.05-1.19）。颈部淋巴结切除的数量影响患者的预后，手术时是否需要切除≥18枚淋巴结有待进一步研究。

    头颈部肿瘤颈部转移的淋巴结经放疗后可能出现颈部淋巴结残留，是否需要切除颈部淋巴结仍有争议。一项前瞻性随机对照临床研究［5］共纳入了564 例患者，按1∶1 比例分为两组；一组计划性地进行颈部淋巴结切除，另一组在放疗后12周行PET/CT 检查，PET/CT 结果显示疗效不确定的患者进行淋巴结清扫。两组的2 年总生存率相似，84.9% vs. 85.1%，PET/CT 组的淋巴切除的病例数少（54 例vs. 221 例），两组的手术并发症比例相似（42% vs. 38%），因此PET/CT 检查指导下的淋巴结切除可作为选择，但因高昂的费用令其使用受到限制。

2.2 不同放疗技术及方式在头颈部肿瘤的疗效及不良反应

    近年来有学者探索通过改进放疗技术及方式，提高患者生存并降低不良反应。一项Ⅲ期临床研究分析了口腔鳞癌术后不同放疗方式的疗效［6］，900 例局部晚期口腔鳞癌术后患者按照1∶1∶1 分为三组：常规放疗5 Fr/wk、同步放化疗、加速放疗6 Fr/wk；三组的5 年疾病控制率分别为59.5%、65.1%、58.2%（A 组vs. B 组P=0.230；A 组vs. C 组P=1.02）。另一项基于110例腮腺癌的病例研究对比了三维适形放疗和调强放疗后患者的听力情况［7］，两组同侧耳蜗放疗剂量平均值分别为56.2Gy和35.7 Gy（P<0.001），听力下降比例分别为40%和36%（P=0.80）。认为不同放疗方式对患者的生存没有影响，能改善放疗的不良反应。

2.3 晚期/复发头颈部肿瘤的治疗选择  

    PI3K（phosphatidylinositol 3⁃kinase）激活对头颈部鳞癌患者的疾病进展及治疗耐药起重要作用。一项Ⅱ期临床研究分析了PI3K 抑制剂Burparlisib（BUP）在晚期/复发头颈肿瘤的疗效［8］。158 例铂类治疗后复发病例随机分为两组：一组予紫杉醇+BUP 治疗，一组予紫杉醇+placebo（PBO）治疗。中位无进展生存期为4.6 个月vs. 3.5 个月（风险比0.65，95%可信区间0.45~0.95），中位总生存期为10.0 个月vs. 6.5 个月（风险比0.71，95%可信区间0.46-1.1）。PI3K 抑制剂在头颈部鳞癌的疗效有待于后续随访结果及进一步Ⅲ 期临床试验证实。

    头颈部鳞癌临床试验结果表明，PD⁃1/PD⁃L1抑制剂有较好的抗肿瘤作用。一项Ⅲ期临床试验评估了Nivolumab 在头颈部肿瘤的疗效［9］。361例铂类治疗后耐药的复发头颈部鳞癌患者按照2∶1 比例分别接受Nivolumab 及其他治疗（Methotrexate、Docetaxel或Cetuximab）；中位总生存期为7.5 个月vs. 5.1 个月（P=0.01），中位无进展生存期为2.0个月vs. 2.3个月（P=0.32），Nivolumab 可作为头颈部鳞癌的标准单药治疗方案。Pembrolizumab治疗头颈部鳞癌的Ⅰ期临床研究结果显示［10］，总有效率为18%（8/45）；人乳头状瘤病毒阳性患者为25%（4/16），人乳头状瘤病毒阴性患者为14%（4/29）；扩大研究队列结果显示［11］，总有效率18%，PD⁃L1 阳性vs. PD⁃L1 阴性：22% vs. 4%（P=0.021）；6 个月的疾病无进展生存率和总生存率分别为23% 、59% ；不良反应可耐受。Durvalumab 抗PD⁃L1 抗体的Ⅰ期临床试验结果显示，在头颈部鳞癌有较好的疗效［12］。该研究共入组62 例患者；6 个月、12 个月的总生存率分别为62%、42%；最常见的不良反应是疲劳（18%）、腹泻（8%）及恶心（8%）；不良反应可耐受，免疫治疗在头颈部肿瘤治疗中有重要的作用。

2015年头颈部肿瘤研究进展

   头颈部肿瘤是常见的肿瘤之一，其发病率居所有肿瘤的第六位。多学科治疗是头颈部肿瘤的主要治疗方式，现就2015年的研究进展做一简要综述。

1 局部晚期头颈部肿瘤

1.1 局部晚期头颈部肿瘤诱导化疗

    局部晚期（Ⅲ/Ⅳ期）头颈部肿瘤的病变范围大，有侵犯邻近组织和/或颈部淋巴结转移等特点，预后不良。既往研究表明，诱导化疗对提高总生存期没有作用，但能提高器官功能保留率。GORTEC 2000⁃01 长期随访结果比较了5⁃FU 联合顺铂±多西紫杉醇（PF/TPF）诱导化疗的喉功能保留率［1］。213 例病例入组研究，PF 及TPF 两组的5年和10 年喉功能保留率分别为：58.1% vs. 74.0%和46.5% vs. 70.3%（P=0.01）；两组的生存期差异没有统计学意义。TPF能提高器官功能保留率，TPF方案为局部晚期头颈部肿瘤诱导化疗的推荐方案。

    纳米紫杉醇对肺鳞癌有良好的疗效。一项临床研究分析了纳米紫杉醇、卡铂联合西妥昔单抗在局部晚期头颈部鳞癌的疗效，35例完成诱导化疗［2］。原发病灶的总有效率（overall response rate，ORR）为66%，淋巴结的ORR 为79%，总体ORR 为74%。不良反应可耐受，纳米紫杉醇、卡铂和西妥昔单抗在头颈部鳞癌同样具有良好的疗效。另一项临床研究比较了纳米紫杉醇、顺铂及5⁃FU±西妥昔单抗作为诱导化疗在头颈部鳞癌的疗效［3］。两组各入组了30 例病例，两组的2 年总生存率分别为93%和90%（P=0.99）；2 年无进展生存率均为99%（P=0.99）。HP⁃16病毒表达的亚组分析显示，两组的生存期差异没有统计学意义。研究结果不推荐西妥昔单抗作为局部晚期头颈部肿瘤诱导化疗的常规方案。

1.2 局部晚期头颈部肿瘤同步放化疗药物的选择

    同步放化疗因能保留器官功能而成为局部晚期头颈部肿瘤常选择的治疗方案，顺铂及西妥昔单抗均可作为放疗的同步药物。顺铂可采用每周/3周方案，两种方案的疗效差异目前没有定论。一项荟萃分析比较了两种治疗方案的差异，该研究汇集了10 项研究、779 例病例［4］。分析结果表明，两组的总生存期差异没有统计学意义（2年总生存期的风险比1.05，95%可信区间0.61-1.81；5 年总生存期的风险比1.79，95%可信区间0.97-3.31）。亚组分析结果提示，每周方案≥3级以上的口腔黏膜反应更为严重（P=0.01），相比3 周方案，出现治疗延迟/中断的比例更高（P=0.01）。另一项汇集了23项研究、2 303例患者的荟萃分析证实了类似的结果［5］。每周和3 周方案的ORR 为88% vs. 63.5%（P=0.06）；2 年、5 年的总生存率分别为89% vs.

75%（P=0.28）、81% vs. 63%（P=0.18），两组的无进展生存期及不良反应的差异没有统计学意义。研究结果表明，每周/3 周顺铂同步方案均可以作为放疗同步的方案，但需要根据患者的不良反应及耐受性选择合适的方案。

    局部晚期头颈部肿瘤放疗联合西妥昔单抗能提高放疗疗效，但缺乏与顺铂同步的疗效对比。一项Ⅱ期临床研究比较了两种同步方案的疗效差异［6］。研究结果表明，两种药物的局部控制率、生存期及不良反应均类似，因此西妥昔单抗和顺铂均可作为放化疗同步药物的选择，具体的选择要根据患者的耐受及经济状态决定。另一项Ⅲ期临床试验评估了加速分割放疗联合帕尼单抗对顺铂为基础的常规同步放化疗的疗效［7］。研究结果显示，两组的2 年无进展生存期及总生存期均类似（风险比分别为：0.95，95%可信区间0.6-1.5；0.89，95%可信区间0.54~1.48），多因素分析显示PS 评分、HP⁃16 及T 分期是影响无进展生存期的预测因素。

1.3 放疗后颈部淋巴结残留的处理

    局部晚期头颈部肿瘤常伴有颈部淋巴结转移，放疗后颈部淋巴结常有残留，对于残留的淋巴结，是否需要颈部淋巴结清扫仍有争议。一项多中心Ⅲ期临床试验评价了PET/CT 扫描在颈部淋巴结清扫的作用［8］。564例病例按照1∶1的比例平均分为两组，一组在放疗前/后进行常规颈部淋巴结清扫，而另一组在10-12周行PET/CT检查，仅对没有达到完全缓解的颈部淋巴结进行清扫。常规组对221 例患者进行了颈部淋巴结清扫，85 例出现并发症；PET/CT组54例患者进行了颈部淋巴结清扫，22例出现并发症。两组的总生存期相似（风险比0.92，95%可信区间0.65-1.32）。PET/CT 检查对于局部晚期头颈部肿瘤放疗后的颈部淋巴结清扫有指导意义，但高额的费用使其使用受到限制。

2 复发/转移头颈部肿瘤

    目前，对于复发/转移头颈部肿瘤，铂类为基础的化疗仍是首要选择，常用的铂类药物有顺铂和卡铂。一项汇集12项研究，1 165例病例的荟萃分析比较了两种铂类在头颈部肿瘤的疗效［9］。结果发现，顺铂为基础的化疗对比卡铂有更好的5年生存率（P=0.01）；两组的3 年生存率相似（P=0.08），但亚组分析发现，对于非鼻咽癌的头颈部肿瘤，顺铂为基础的3年生存率更好（风险比0.66，95%可信区间0.48-0.91）。相比卡铂，顺铂的胃肠道反应及神经毒性更高，而血液学毒性发生率低。

3 病毒与头颈部肿瘤

   头颈部肿瘤，人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）阳性患者预后较好，HPV 阴性患者的预后较差。研究显示，对于HPV 阳性、T0⁃3N0⁃2M0 的低危患者，使用60 Gy、每周顺铂（30 mg/m2）的同期放化疗可取得满意疗效［10］。但是，这两类患者的预后差异的分子机制尚不明确。最近一项研究分析了185 例头颈部肿瘤患者的数据，比较了两组患者的基因突变差异［11］。研究发现，HPV 阳性患者的驱动基因突变率高（PI3KCA 27%、KRAS 8%、NRAS 4%、HRAS 2%）；而HPV阴性患者抑癌基因的功能缺失改变率较高（TP53 67% 、CDKN2A 30% 、PTEN 4% 、SMAD4 3%）。肿瘤抑癌基因的改变增加了患者死亡、局部复发及远程转移风险，抑癌基因的功能缺失可能是影响铂类为基础的放化疗疗效的因素。

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