脑膜转移（leptomeningealmetastasis, LM）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个灾难性事件，患者临床症状重，预后极差，如不进行治疗，生存期仅4周-6周，治疗后的生存期也仅为4-6个月。NSCLC患者在治疗过程中约40%~55%的患者会出现脑转移，脑转移患者中约10%为脑膜转移。首次诊断为晚期NSCLC至发生脑膜转移的中位间期为13.6个月，EGFR突变患者更易发生脑膜转移，脑膜转移发生率约为9%。

颅骨与脑实质间有三层膜，由外向内为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。蛛网膜与软脑（脊）膜之间为蛛网膜下腔。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生，在脑室系统、蛛网膜下隙和脊髓中央管内循环。

支持治疗

     对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗，可选药物包括：糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米，可减轻脑水肿，但不改善预后。对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。

 全身治疗

放疗、手术治疗和鞘内注射化疗疗效不佳，不能改善生存期，特别是全脑全骨髓放疗，副作用非常大。而鞘内注射阿瓦斯汀仍处于小样本研究状态，效果未知。

NSCLC化疗药物难以穿透血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），脑脊液中不能达到有效的药物浓度。即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低。司莫斯汀和替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对脑胶质瘤有效，但对 NSCLC 疗效欠佳。

小分子口服靶向药能一定比例透过血脑屏障，可取得良好疗效。

对于脑水肿（包括放射性脑水肿乃至放射性脑坏死）患者，贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）联合化疗或口服靶向药治疗安全有效，未增加脑出血发生率，可显著改善相关症状。

EGFR-TKIs治疗脑膜转移

江本元等回顾了广东省肺癌研究所2011年1月至2015年6月共160例EGFR状态明确脑膜转移NSCLC患者的治疗情况。研究结果显示：160例患者脑膜转移后的总生存期是8.7月，其中EGFR敏感突变患者脑膜转移后服用了EGFR-TKI有生存获益（10.0月 vs. 3.3 月），全脑放疗在脑膜转移的作用不甚理想，共42例患者接受了全脑放疗并无延长总生存期（9.3 月 vs. 8.1 月，统计学检验无显著性差异）；且33例患者脑膜转移后同时接受了全脑放疗联合EGFR-TKI并无比单纯EGFR-TKI者有更多的获益（9.7月 vs. 10.1 月，统计学检验无显著性差异）；总共14例脑膜转移后接受了全身化疗的患者获得更长总生存期（21.0月vs. 8.7 月）。

EGFR-TKIs治疗脑膜转移失败的对策

Osimertinib （AZD9291）

BLOOM一期临床试验：入组患者为曾接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变型 NSCLC，并且脑脊液（CSF）证实出现 LM。每日口服 Osimertinib 160 mg 治疗，疗效评估主要通过 CSF 细胞学检测、颅内影像及神经学检查评估、CSF 中 EGFR 突变检测。入组患者共计 21 例，脑部病灶有效率33.3%（7人），15名患者仍在临床组中，其中7人服用AZD9291已超过9月。最常见的副作用为皮疹（1 级 11 例，2 级 4 例）和腹泻（1 级 5 例，2 级 3 例），1 例患者出现 3 级粒细胞减少症（停药 3 天后恢复至 2 级）。

特罗凯脉冲

靶向药在体内的药物浓度与剂量直接相关，因此可以采用加量或者脉冲的方法克服入脑浓度不足的问题。特罗凯脉冲方法不适合脑脊液中出现T790M突变或MET扩增的患者。

AZD3759

2016 ASCO年会上报告了 AZD3759 的 I 期试验结果，入组患者至少曾接受过一线EGFR TKI和一线化疗后进展，剂量从50mg BID 到 500mg BID 共 5个剂量组。截止2016年2月19日，共29位患者入组，21位具有可测量脑转移，5位脑膜转移。17个患者进行过脑放疗。治疗最长持续时间为48周。在21位脑转移患者中，11位脑肿瘤缩小，其中3位有确认的PR，3位未确认的PR，有效率为28.6%。5位脑膜转移患者治疗1周，3/4个患者CSF中肿瘤细胞获得pEGFR抑制，4/5个患者 CSF肿瘤细胞数量降低＞50%。1位300 mg BID的LM患者CSF中肿瘤细胞消失，脑MRI显示脑转移病灶改善。3度以上不良反应包括皮疹（7%），腹泻（3%），瘙痒（7%）和痤疮（3%）。二期临床剂量定为200mg BID。由于AZD3759对T790M突变无抑制能力，且血药浓度低，应用范围有限。

ALK-TKIs治疗脑膜转移

脑转疗效：PF-06463622> AP26113> Alectinib >LDK378> X-396>克唑替尼

转自：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzODA5NDUzNw==&mid=2648632809&idx=1&sn=b4e8e289888531727282b49ffab09c1a&mpshare=1&scene=1&srcid=0219ZtuRcYJKJjeLLyBrPfCZ&pass_ticket=4dQ2O0ZdmGvFZ2wr1WU3GruiM8YoMcKx1MdkW7r6Minbo4yorF3NTeaj8mg57ZvV#rd