非小细胞肺癌除了常见的外显子19和21活性突变外(>90%)，外显子18点突变(p.G719X)很少见(4%)。这种突变EGFR-TKI治疗通常反应良好，但低于常见突变。2个及以上的突变称作复杂突变，其临床意义不详。法国Patricia de Cremoux博士在Journal of Thoracic Oncology杂志上报告了二例少见复杂突变NSCLC对EGFR-TKI的不同反应。

2012.7一名亚洲52岁男性吸烟者，表现为右颈部淋巴结肿大。为IV期右肺腺癌，有淋巴管癌栓，纵隔、颈部和锁骨下淋巴结肿大，骶骨和髋骨溶骨性损害。外显子18 p.I706T 和 p.G719A二处点突变。2012.8开始吉非替尼治疗。3个月后CT示部分缓解（图1）。临床反应持续了22个月。

图1. 第一名病人的胸部CT，左侧为治疗前，右侧为吉非替尼治疗3个月后

第二名病人是高加索58岁女性吸烟者，2013.2诊断IV期右下肺腺癌，纵隔淋巴结、脑和右肾上腺转移。外显子18 p.E709K 和 p.G719A二处点突变。予厄洛替尼并脑放射治疗。2个月后一般状态改善，CT证实脑转移和原发肿瘤部分缓解。脑外转移进展后，换用培养曲塞+顺铂联合化疗，2013.9再次进展，换用紫杉醇+卡铂，疾病稳定4个月后第三次进展。诊断11个月后死亡。

EGFR复杂突变的临床重要性在于是否包括频繁突变位点。Hata等认为复杂突变肿瘤，如果是包括外显子19缺失或L858R点突变的复杂突变，对EGFR-TKI反应率与单一突变的治疗反应相同。

Wu认为少见和复杂突变病人与经典或单一突变病人，或是经典突变+少见突变病人相比，对EGFR-TKI治疗反应更差，无进展生存也更差。Beau-Faller等认为包括p.G719X在内的复杂突变对EGFR-TKI治疗有效性相似或略差。Keam报告306名病人中只有二个双突变，为G719A+I706T。病人在厄洛替尼治疗下总生存53个月。

这是第一次描述p.E709K + p.G719A突变。目前为止，NSCLCs复杂突变的意义仍不完全清楚。我们的报告对构建EGFR突变数据库是非常有意义的，增加医生对此种病人EGFR-TKI治疗反应的认识。