通用名  甲硫酸阿帕替尼片

适应证：⑴主要肿瘤：用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。也可用于晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌的二线治疗。⑵其他肿瘤：可能用于肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌、胃肠道间质瘤(GIST)等肿瘤的治疗。 

主要不良反应  株不良反应有高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、心脏毒性、肝脏毒性等，另外有恶心、乏力等。

单药方案

阿帕替尼单药已在胃癌、胃食管结合部癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌、GIST等肿瘤开展临床研究，其中在胃癌、乳腺癌、肺癌获得肯定的疗效。

方案1

阿帕替尼850mg/次，口服，每天1次，每4周1个周期，直到疾病进展或不能耐受。

临床研究  II期试验，用于至少2种化疗方案治疗后进展的胃癌的治疗，144例患者随机分为安慰剂组(A组)、阿帕替尼850mg qd组(B组)、425mg bid组(C组)；A、B、C组的中位OS分别为2.50、4.83、4.77个月，中位PFS分别为1.40、3.67、3.20个月，阿帕替尼组与安慰剂组之间的PFS(P<0.001, P<0.001)和OS(P<0.001, P=0.0017)均存在显著性差异；9例患者获得PR(B组3例、C组6例)。毒性可耐受或临床上易处理，最常见的3-4级不良事件为手足综合征和高血压，血液学毒性为中度，3-4级血液学毒性罕见。阿帕替尼可改善多线治疗后的胃癌患者的PFS和OS。需要注意的是，阿帕替尼850mg qd的安全性和疗效优于425mg bid，研究者认为不推荐425mg bid模式给药。 

Li J, Qin S, Xu J, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.

方案2

阿帕替尼425mg/次，口服，每天2次，每4周1个周期，直到疾病进展或不能耐受。

临床研究  II期试验，二线或二线以上化疗后进展的胃癌患者，425mg bid的疗效差于850mg qd，且毒性较多。

Li J, Qin S, Xu J, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.

方案3

阿帕替尼250-1000mg/次，每天1次。

临床研究  I期试验，为量爬坡研究，用于多种晚期实体瘤，治疗从250mg/d开始提升剂量，46例患者入组，剂量达到1000mg水平时，高血压和手足综合征为两种剂量限制性毒性。MTD为850mg qd。药代动力学分析显示阿帕替尼早期吸收，半衰期为9h；所有剂量组的平均半衰期恒定。稳态条件下分析表明连续56天、每天1次给药，无药物累积。最常见的药物相关不良事件为高血压(69.5%，其中1-2级29例、3-4级3例)、蛋白尿(47.8%，1-2级16例、3-4级6例)、手足综合征(45.6%，1-2级15例、3-4级6例)。37例患者可评价疗效，7例PR(18.9%)、24例SD(64.9%)，8周时的DCR为83.8%。其中2例转移性直肠癌患者，均获得了部分缓解，分别持续255、215天，结果令人鼓舞。研究者推荐治疗实体瘤的剂量为750mg qd。

Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J] BMC Cancer, 2010: 529.

方案4

阿帕替尼750mg/d，口服，每4周1个周期，直到疾病进展或者不能耐受。

临床研究1  II期试验，用于多种多种方案治疗后耐药的转移性三阴乳腺癌患者(mTNBC)，IIa临床试验中，25例患者曾接受过蒽环类和/或紫杉类，给予阿帕替尼750mg/d，每4周1个周期。由于毒性，在随后的IIb试验中，给予调整剂量为500mg/d。本研究结果提示不推荐阿帕替尼750mg/d的剂量用于治疗多线治疗后的mTNBC患者。

Hu X, Zhang J, Xu B, et al. Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer [J] Int J Cancer, 2014, 135(8): 1961-1969.

临床研究2  II期试验，用于多种多种方案治疗后耐药的晚期乳腺癌患者。亚组研究，80例曾治疗过的乳腺癌患者，给予阿帕替尼750mg/d或500mg/d，每4周1个周期，中位随访3.8个月，OS为10.6个月，ORR为17.5%；突出的不良事件(≥60%)有高血压、手足皮肤反应(HFSR)、蛋白尿；肿瘤磷酸化VEGFR2(p-VEGFR2)表达越高(P=0.001)、基线血清可溶性VEGFR2(P=0.031)水平越高、高血压(P=0.011)、HFSR(P=0.018)与更长的PFS显著相关。多参数分析显示，仅p-VEGFR2(P=0.013)和高血压(P=0.038)为PFS和CBR的独立疗效预测因子。阿帕替尼对晚期乳腺癌疗效明确、毒性可处理。P-VEGFR2和高血压可作为乳腺癌VEGF依赖性的疗效替代预测因子，可以用于识别抗血管生成敏感群体。

Fan M, Zhang J, Wang Z, et al. Phosphorylated VEGFR2 and hypertension: potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy [J] Breast Cancer Res Treat, 2014, 143(1): 141-151.

 方案5

阿帕替尼500mg/d，口服，每4周1个周期，直到疾病进展或者不能耐受。

临床研究1  II期试验，用于治疗接受过化疗的非三阴转移性乳腺癌患者，化疗药物有蒽环类、紫杉类和卡培他滨，患者至少接受过1-4种化疗方案的化疗，HR阳性患者至少接受过1种内分泌药物治疗、HER2阳性至少接受过1种抗HER2药物治疗。38例患者入组，其中47.4%患者在治疗期间阿帕替尼减量；中位随访10.1个月，38例患者的中位PFS为4.0个月；36例患者可评价疗效，ORR为16.7%，DCR为66.7%；中位OS为10.3个月；最常见的治疗相关的3/4级不良反应为高血压(20.5%)、手足综合征(10.3%)、蛋白尿(5.1%)。阿帕替尼多种方案治疗后的非三阴转移性乳腺癌有效，且毒性可处理。

Hu X, Cao J, Hu W, et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer [J] BMC Cancer, 2014, 14: 820.

临床研究2  II期试验，用于多种方案治疗后耐药的晚期乳腺癌患者，部分患者给予500mg/d。

Fan M, Zhang J, Wang Z, et al. Phosphorylated VEGFR2 and hypertension: potential biomarkers to indicate VEGF-dependency of advanced breast cancer in anti-angiogenic therapy [J] Breast Cancer Res Treat, 2014, 143(1): 141-151.

临床研究3  II期试验，用于多种方案治疗后耐药的晚期乳腺癌患者，在IIb期研究中，共59例患者入组，3/4级血液学毒性为血小板减少(13.6%)、白细胞减少(6.8%)、中性粒细胞减少(3.4%)、贫血(1.7%)；最常见的3/4级非血液学毒性为手足综合征、蛋白尿、高血压、ALT升高。56例可评价疗效的患者中，总有效率(ORR)为10.7%，临床受益率(CBR)为25.0%；中位PFS为3.3个月，中位OS为10.6个月。本研究结果推荐阿帕替尼的剂量为500mg/d。

Hu X, Zhang J, Xu B, et al. Multicenter phase II study of apatinib, a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer [J] Int J Cancer, 2014, 135(8): 1961-1969.

联合方案

暂时未有阿帕替尼联合其他治疗方案的较大样本报道。