2014 年 6 月 ASCO 大会在芝加哥如期而至。这次大会正值 ASCO 五十周年华诞，全球肿瘤学者共聚一堂，集中展示了人类在征服癌症的道路上所取得的辉煌进步。在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗 PD-l 抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其他多种恶性肿瘤的治疗模式。

因而，黑色素瘤的会场总是座无虚席。黑色素瘤这一十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎我们已经依稀看到扼住这条恶龙喉咙的一天即将到来。

一、免疫靶向治疗前景光明

1．抗 PD-1 单抗再续神话

2011 年美国 FDA 批准了 Ipilimumab（Ipi，抗 CTLA4 单抗）上市，这是近 30 年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗 PD1 单抗和 Ipi 的作用机制类似但有所差别，T 细胞表面 CTLA-4 与抗原提呈细胞（树突细胞）的 B7 配体结合，在抗原递呈阶段抑制 T 细胞的活化。而 T 细脆表面 PDI 与肿瘤细胞的 PD-L1 结合，则会导致 T 细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗 PD-1 单克隆抗体竞争性结合 PD-1，从而解除了肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，从而使 T 细胞能够杀伤肿瘤细胞。

Antoni Ribas 教授报道了 MK-3475（Pembrolizu.mab，人源化抗 PD-1 单克隆单抗 IgG4 型）治疗晚期黑色素瘤的一项大型Ⅱ期临床研究，这是黑色素瘤史上最大宗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共人组 411 例患者，包含 190 例既往未接受过 Ipi(IPI-N) 和 221 例既往接受过 Ipi (IPI-T) 的患者，全组 23% 为初治患者。结果显示 IPI-N 组患者的 ORR 为 40%（包括 8% 的完全缓解），IPI-T 组患者为 28%。中位 PFS 时间分别为 24 周及 23 周，有效患者的中位疗效持续时间未达到（6+~76+ 月），有望超过 2 年。目前中位 OS 时间未达到，1 年 OS 率为 71%。毒副作用耐受性良好，12% 患者出现 3/4 级副作用，仅有 4% 患者因副作用停药。

F． Stephen Hodi 教授报道了 BMS-936558(Nivolumab，人源化抗 PD-1 单克隆抗体 IgG4 型) 的 I 期临床研究。这是目前抗 PDI 抗体治疗随访时间最长的一项研究。该研究共人组复发难治的黑色素瘤患者 107 例，分别接受 0.1、0.3、1、3 和 l0mg/kg，每 2 周重复治疗，无初治患者。全组有效率为 32%，中位有效时间为 22.9 个月，3m/kg 组的 OR 率达 41%，全组患者 2 年及 3 年的 OS 时间分别为 48% 及 4l%。46% 的有效患者在停止治疗后仍持续有效。结果还发现肿瘤表明 PD-L1（+）与（-）的患者 PFS 时间分别为 9.1 个月及 1.9 个月，说明肿瘤表面 PD-I.1(+) 有可能作为使用抗 PD-I 抗体的疗效预测指标之一。

2．免疫靶向治疗的联合有可能更获益

Mario Sznol 教授对抗 PD-I(Nivolumab)d 单抗和抗 CTLA-4 单抗 (Ipi) 的联合治疗做了详尽报道。该研究为 I 期临床研究，分为 5 个剂量组。共入组患者 53 例，其中初治患者 55%。结果显示总体有效率为 42%．完全缓解 17%，接近半数患者 (42%) 肿瘤缩小大于等于 80%，1 年及 2 年的 OS 率为 82% 及 75%；

其中 Niv 1mg/kg 和 Ipi 3mg/kg 剂量组的有效率高达 53%，完全缓解 l8%，2 年的 OS 率为 88%，亚组分析显示 BRAF 突变状态和肿瘤组织 PD-L1 表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但 3-4 级的不良反应明显升高 (62%)，23% 的患者因为治疗副反应停药，l 例患者出现治疗相关性死亡（结肠炎导致的多器官衰竭）。如何解决免疫靶向药物联合后毒副作用，仍需进一步探索。

3．疫苗研究终于有所突破

2013 年的 ASCO 曾报道了肿瘤疫苗 T-VEC（OPTiM）的初步疗效。今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。 T-VEC 为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒 I 型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌 GM-CSF 而增强免疫功能。

研究共人组进展期黑色素患者 436 例，按 2:1 随机分组 T-VEC 及 GM-CSF 治疗组，初治患者 27%。T-VEC 的客观有效率为 26%，其中 11% 获得 CR，而单纯 GM-CSF 组客观有效率仅有 60%。在 ITT 人群中，与 GM-CSF 相比，T-VEC 延长 OS 时间 4.4 月，且耐受良好，无 3 级及以上不良反应。这项研究使得 T-VEC 成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长 OS 时间的黑色素瘤疫苗。

4．国外同道也开始关注肢端与黏膜等黑色素瘤特殊亚型

既往免疫靶向洽疗的研究多集中于白种人最常见的皮肤黑色素瘤，而对黏膜，肢端及脉络膜等亚型的疗效的报道几乎没有。本次 ASCO 大会报道分别报道了 Ipi 在肢端及脉络膜黑色素瘤中的疗效，显示 Ipilimumab 在该亚型中的疗效级皮肤黑色素瘤中相当，虽然例数很少，但这位免疫靶向治疗在黏膜和肢端黑色素瘤当中的应用提供一定的参考，更大宗的临床研究尚等待亚洲同道共同努力去完成。

二、靶向治疗仍为热点

1．NRAS 突变的治疗有突破

NRAS 突变的黑色素瘤患者在白种人发生率约 20%，国人发生率约 8%，预后不佳，目前无针对性的靶向药物。既往曾报道 MEK 抑制剂治疗 NRAS 突变患者的疗效不佳。基础研究发现 NRAS 突变常伴发 MAPK 通路的活化及细胞周期检测点的失调，这为 MEK 及 CDK4/6 抑制剂联合治疗 NRAS 突变患者提供了理论基础。

Jeffrey Alan Sosman 教授报道了一项 I BlⅡ期临床研究，观察 LEE011（CDK4/6 抑制剂）联合 Binimetinib（MEK 抑制剂）在 NRAS 突变进展期黑色素瘤患者中的疗效。14 例患者人组该临床研究，其中 6 倒患者获得 PR，6 例患者 SD，至报告时仍有 8 例患者接受治疗（治疗时间 2-8 月）。该研究是目前报道 NRAS 突变患者疗效最佳的一项研究，相关的Ⅱ期临床正在进行中。

2．BRAFi 联合 MEKi 的疗效更为确切

既往已报道 BRAFi 联合 MEKi 治疗 BRAF-V600 突变患者的疗效优于 DTIC 化疗单药，基础研究表明 BRAFi 联合 MEKi 能延长 BRAFi 耐药时间，提高治疗有效率。今年 Georgina V.Long 教授报道了 Combi-d 试验的最新数据，该研究为一项国际的Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者 423 例，分别接受 Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib (MEKi)和 Dabrafenib (BRAFi)+ 安慰剂，结果显示 D+T 的 PFS 时间明显优于单药组 (9.3 和 8.8 个月，P=0.023)，ORR 也显著增高(67% 和 51%，P=0.023) 联合组的死亡风险下降了 37%。

3．BRAFi 耐药机制的深入研究

BRAF 抑制剂耐药作用机制是本次大会的研究重点之一。其机制复杂，与分子通路 MAPK，PI3K 及肿瘤微环境等均相关，还有可能与肿瘤内 BRAF 突变的异质性相关。 Celeste Lebbe 等分析了肿瘤 BRAF V600 突变水平与 BRAF 抑制剂 Vemurafenib 疗效的相关性。44 例接受 Vemurafenib 治疗患者的分析中，发现 BRAF V600 突变水平与疗效明显相关，BRAFV600 突变高水平者，治疗反应率更佳，随访至 10 月前的 PFS 显著优于低水平者，但这优势未持续到 10 个月后。该研究提示了 BRAF 等位突变的定量化可能是 BRAF 抑制剂疗效预测的因子。

Matteo S．Carlino 等亦对 BRAF 抑制剂的耐药机制进行了进一步的探讨。MEKl 突变为 BRAF 抑制剂可能的耐药机制，通过对 3 个研究数据的 123 例患者的回顾，他们发现治疗前存在 MEKP124 突变的患者接受 BRAF 抑制剂的治疗有效率及 PFS 时间均明显劣于野生型患者，分别为 33%vs71%。3.1 个月 vs 4.8 个月。通过对 BRAF 突变细胞系的研究亦发现，与 MEK 野生型细胞系相比，存在 MEKP124 突变的细胞系对 BRAF 抑制剂 Dabrafenib 敏感性差，但对 ERK 抑制剂则敏感性相当。这为 BRAF 抑制剂耐药患者的进一步治疗，提供来了方向。

三、化疗药物的进展

随着 PD-1 单抗、CTLA-4 单抗、BRAFi 和 MEKi 这些新药的问世，化疗有可能逐渐退出历史舞台。但这些药物在中国均未上市，且费用不菲。因此在现阶段，化疗对于中国黑色素瘤患者来说还是一项重要的治疗手段。

本次会议更新了白蛋白紫杉醇与达卡巴嗪对照的Ⅲ期随机对照研究的生存结果，共人组 529 例患者，随机接受白蛋白紫杉醇 150mg/m2，dl，8，15 使用，每 28 天重复和 DTIC l000mg/m2，dl，每 21 天重复。结果显示白蛋白紫杉醇的 PFS 为 4.8 个月，优于 DTIC 组的 2.5 个月，P=0.044，总生存时间分别为 12.6 和 10.5 个月，P=0.27，但亚组分析显示 >65 岁，MIC 期和 LDH 升高的白蛋白紫杉醇治疗患者在 OS 方面更获益。

另有一项Ⅱ期临床报道了 Pazopanib 联合紫杉醇在进展期黑色素瘤的疗效，ORR 达 40%，疾病控制率为 89%，6 个月的 PFS 为 70%，1 年 OS 43%，不良反应耐受良好。显示了 pazopanib 联合紫杉醇较好的临床应用前景。

四、术后辅助治疗的新契机

大剂量干扰素是目前被证明唯一能延长高危皮肽黑色素瘤 RFS 的辅助治疗模式，而 Ipi 是近 30 年中唯一被证实能延长晚期黑色素瘤生存的药物，在辅助治疗方面 Ipi 是否也能延长术后患者 RFS 和总生存？本次大会报道的 E18071 研究对此做出了解答。

Alexander M．Eggermont 教授报道了这项Ⅲ期随机对照临床研究的结果。该研究共人组了 951 例Ⅲ期术后患者，按 1:1 分别接受治疗组 (n=475) Ipi l0mg/kg 3W×4 周期，后转为每 3 月一次的维持治疗至 3 年或复发、毒性无法耐受，或者对照组(n=476) 接受安慰剂治疗。Ipi 组的 RFS 时间为 26.1 月，优于安慰剂组的 17.1 个月，P=0.0013，目前尚未获得 OS 时间。但 Ipilimumab 治疗组的不良反应显著，52% 的患者因不良反应停药，5 例患者死于药物毒性。

虽然该项研究在 RFS 方面得到了阳性结果，但是该研究未和现行的标准治疗干扰素作为对照，且与既往的 E1684，E1690 和 E1694 试验中高剂量干扰素的 RFS 时间相仿，因此目前还不能完全肯定 Ipi 的辅助治疗作用，需等待 Ipi 或抗 PD-I 单抗与干扰素对照的Ⅲ期研究结果。

总之，今年有关黑色素瘤治疗领域的研究进展主要体现在以下方面：首先，免疫靶向治疗已成为目前黑色素瘤治疗中的翘楚，特别是抗 PD-1 单克隆抗体 MK-3475 和 BMS-936558，平均有效率 40% 左右，而且有 17% 左右的完全缓解率，有效患者的 PFS 将近 2 年，把晚期黑色素瘤的治疗推到了一个新的高度，肿瘤组织是否表达 PD-LI 和疗效的关系存在争议，如何甄别那些可能获益的患者是下一步研究重点；

其次，免疫靶向治疗在辅助治疗方面初露头角，但这些新兴药物在辅助治疗方面的作用还有待确证。正如一位黑色素瘤学者所说“the best isyet to come”，我们相信未来黑色素瘤的治疗将会好戏连连。