既往研究发现，如果女性继承母亲的 BRCA1 或 BRCA2 基因突变，其乳腺癌和卵巢癌发病风险会升高。相比 BRCA1 第 1-11 外显子位置基因突变，第 11 外显子后位置基因突变的卵巢癌发病风险降低 20%。BRCA1 第 11 外显子中心位置基因突变与女性卵巢癌发病风险升高、乳腺癌发病风险降低相关。

然而，目前尚不清楚女性的乳腺癌、卵巢癌发病风险差异与 BRCA1 或 BRCA2（BRCA1/2）基因的突变类型具有何种相关性。为此，Timothy 教授带领美英法澳四国的科研团队联合开展了一项大型研究，旨在分析 BRCA1/2 基因突变携带者特定癌症发病风险的差异性，研究结果于 2015 年 4 月 12 日发表在 JAMA 杂志上。

该研究共纳入 19581 位 BRCA1 基因突变携带者和 11900 位 BRCA2 基因突变携带者，这些女性患者来源于 6 个大洲 33 个国家的 55 个治疗中心。基于 BRCA 基因的突变类型、功能和核苷酸位置，对突变基因携带者的卵巢癌和乳腺癌风险比进行评估。

在 19581 位 BRCA1 基因突变携带者中，有 9052 位女性（46%）确诊为乳腺癌，有 2317 位女性（12%）确诊为卵巢癌，有 1041 位女性（5%）确诊为乳腺癌并卵巢癌，有 7171 位女性（37%）没有患癌症。

在 11900 位 BRCA2 基因突变携带者中，有 6180 位女性（52%）确诊为乳腺癌，有 682 位女性（6%）确诊为卵巢癌，有 272 位女性（2%）确诊为乳腺癌并卵巢癌，有 4766 位女性（40%）没有患癌症。

图 1. BRCA1 基因中乳腺癌和卵巢癌的风险比

图 2. BRCA2 基因中乳腺癌和卵巢癌的风险比

该研究的风险比分析结果显示，BRCA1 基因中含有 3 个乳腺癌丛集区（BCCRs），其中一个丛集区位于高度保守区，该区域与乳腺癌发病风险升高相关。BRCA2 基因中含有 3 个乳腺癌丛集区（BCCRs）和 3 个卵巢癌丛集区（OCCRs）。

在 BRCA1 和 BRCA2 基因突变队列研究中，女性乳腺癌患者确诊时的平均年龄分别为 39.9 岁和 42.8 岁，女性卵巢癌患者确诊时的平均年龄分别为 50.0 岁和 54.5 岁。

可见，年龄对两个基因的效应有一定的影响。若 BRCA1 基因突变发生在第 11 外显子位置，女性携带者可能在较年轻时确诊为乳腺癌和卵巢癌；相反，若 BRCA1 基因突变发生在提前终止密码子位置，女性携带者可能在较年长时确诊为乳腺癌。

若突变发生在 BRCA2 基因的 OCCR 区，女性携带者可能在较年长时确诊为乳腺癌；若基因突变发生在 BRCA2 基因的 BCCR 区，女性携带者可能在较年轻时确诊为乳腺癌。这些关于癌症患者发病年龄的信息将有助于我们根据患者年龄制定相应的预防措施和治疗方案。

此外，该团队还借助风险比推导出了基因突变对特定癌症发病风险的特异性效应。例如，70 岁女性 BRCA1 基因突变和 BRCA2 基因突变携带者的乳腺癌发病总风险分别为 59% 和 51%，而 70 岁女性 BRCA1 基因突变和 BRCA2 基因突变携带者的卵巢癌发病总风险分别为 34% 和 11%。

如果女性所携带 BRCA1 基因突变为错义突变、始祖突变或无义突变（均产生截短蛋白），其乳腺癌发病风险会从 59% 升高到 69%。如果女性所携带的 BRCA1 基因突变为始祖突变，其卵巢癌发病风险会从 34% 降低到 26%。然而，BRCA2 基因突变虽然不会产生截短蛋白，但仍会降低卵巢癌发病风险。

综合上述结果，可以发现女性患者乳腺癌、卵巢癌的发病风险可能随 BRCA1/2 基因突变的类型、位置变化而发生改变。因此，可以将这些实验数据作为女性 BRCA1 和 BRCA2 基因突变携带者风险评估和肿瘤防治策略制定的临床依据。