近期BMC Neurology杂志发表了一篇述评，指出了目前已有的阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说及在此基础上进行的抗淀粉样蛋白治疗的缺陷，提出了一种新的应激适应性假说。

根据发表在NEJM杂志上两项III期研究报道，两个引人注目的针对聚集型β淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默病(AD)抗体，bapineuzumab 以及solanezumab未能改善晚发型AD患者的临床预后。连同这些抗体的前体物质，这些疗法尝试采用抗淀粉样蛋白治疗，均以失败告终。与其他人观点一致，我们对Aβ聚集是AD最主要的早期致病触发物的假设持反对态度。

这种假设的一个意想不到的结果是，导致抗淀粉样蛋白临床试验的失败，而AD型痴呆的诊断也仅仅只能在脑内出现了Aβ聚集时才能明确。然而，最近的影像学研究证实了Aβ聚集也是非痴呆人群中重要的一部分。

相反地，相当比例的临床诊断为AD的患者并没有出现Aβ聚集，即使神经退行性变仍然在进展中。值得注意的是，尽管Aβ并不是临床AD的早期阶段的一个可靠的生物标志物，但似乎已经达成共识认为临床诊断为AD的患者如果没有Aβ聚集，则不应诊断为AD。这个想法是没有科学合理性的，没有证据表明没有Aβ聚集的临床诊断AD的患者其病因不同。

然而，这种共识仍然在使用中；正在进行的solanezumab 抗体EXPEDITION  III期临床研究中，排除了25%临床诊断为轻度AD的患者，这些患者影像学数据显示无Aβ聚集。

讨论

我们认为这样的做法在两个逻辑学方面是错误的。首先，目前的成像方法无法检测可溶性Aβ寡聚体，而solanezumab被认为是针对这一寡聚体进行作用的；但是，根据淀粉样蛋白假说本身，这是真正致病因素。因此，如果试验排除了那些临床诊断为AD但没有Aβ聚集的患者，那么有可能将真正可能从治疗中获益的患者拒之门外。

其次，没有明显的理由对已经检测到Aβ斑块的患者进行随访，因为一旦这些斑块出现，根据淀粉样蛋白假说本身，此时进行治疗就已经太晚了。

图1进一步说明了抗淀粉样蛋白临床试验的理论基础是有缺陷的。根据淀粉样蛋白假说，通过认知功能评估和Aβ成像数据，可将人群分成四个不同的组(图1 A)，分别为：认知功能正常健康人(NC;图1A,4)；认知功能正常但伴Aβ聚集的健康人(NC-Aβ;图1A,2)；有临床AD症状但没有Aβ聚集的患者(NDF-AD;图1A,3)；最后是有临床AD症状并有Aβ聚集的患者(AF-AD;图1A,5)。

图1 .比较淀粉样蛋白和适应性反应假说

根据淀粉样蛋白假说，这四组人群中只有最后一组才能被认为是患有AD型痴呆的人群，并且只有第一组人群（NC组）才能在临床研究中作为认知功能正常的对照组。

而目前正在进行的失败的抗淀粉样蛋白疗法是基于认为晚发型AD是由于异常Aβ聚集导致的基础之上。当淀粉样蛋白假说成形之后，有很强的证据支持这样的假说：不仅仅是说有的家族性AD（FAD）患者中存在APP突变，导致Aβ生成异常；21三体综合征（唐氏综合征，DS）的患者也会出现APP过表达，Aβ斑块形成，与AD患者相同。

由于FAD和DS存在病理学方面与Aβ产生显著相关的证据，晚发型AD也与Aβ异常有关—也是从Aβ发生开始的。这样的一个结论随后被无数的动物和细胞学研究所证实。鉴于以上发现，指导目前AD临床研究的理论依据，认为Aβ修饰疗法肯定可预防晚发型AD进展是正确的。

然而，这一推理并不能对其他观察性研究结果作出解释。例如，所有的FAD患者均与一些直接影响APP处理过程的基因突变相关，但却没有晚发型AD患者。事实上，在迄今为止对晚发型AD患者进行的最大一项基因分析显示，最常见的基因多态性是与胆固醇代谢，内吞作用，炎症等相关的。

这个证据连同影像学研究显示Aβ聚集并非总是与疾病同时出现一起，强烈反对Aβ作为晚发型AD早期病变的触发因素，也不是一个合适的治疗靶点。在我们看来，解决目前显而易见的矛盾的方法是放弃认为晚发型AD和FAD病因相同的假设。

这样做将有助于正确理解Aβ在健康人群和疾病中的作用，而我们目前并不清楚。值得注意的是，几乎每个体外和体内动物模型研究均显示了Aβ的毒性作用和去除后的改善，而在FAD的模型中效果最佳。根据定义，这些模型首先是由于Aβ本身过度表达所致，这一病理过程可能本身并不发生在晚发型AD患者中。

相反，如果并不认为FAD是晚发型AD的一个加速形式，而是病因不同的一个AD亚型；我们可以开始真正地探索晚发型AD的致病触发因素，以及以此为基础的治疗方法。已有一些非淀粉样蛋白为中心的假设，尽管极少数引起了人们的重视。然而，许多独立的研究人员已经收集了足多的的信息来大力支持修晚发型AD的概念。

我们最近提出的适应性反应假说表明，Aβ聚集可能是大脑慢性应激刺激产生适应性反应过程的一部分。这些应激刺激构成了晚发型AD的病理性触发因素，可能作为治疗干预的合适靶点。图1B阐述了这一模型，所有的人群(图1B, 1)都可能受到慢性应激刺激(图 1B, 2)的影响，可能包括但并不局限于氧化应激，代谢异常，基因因素以及炎症反应等。

每一种刺激能够引起诱导Aβ产生的反应，这种反应的性质（而不是Aβ的聚集量）决定了其是否能发展到临床AD的阶段。最终将导致如图1 B所示的人群划分，分别为认知正常人群(NC;图1 B,3)以及临床诊断为AD的人群(AD;图1 B,4)，这两组人群可进一步分为Aβ阳性和阴性的亚组人群。

根据这一观点，治疗方法必须解决启动疾病的慢性应激性因素，而不是Aβ聚集（与FAD不一样）。这提供了大量探索对抗AD治疗的新方法。事实上，有关老化，胆固醇调节，代谢性疾病比如糖尿病的研究可能可用于AD中。

如果以这种开放性系统性的方式考虑AD治疗的话，将会使临床医生和科学家们找到新的治疗方式和可能性。例如，早期研究显示AD脑内代谢异常；循着这条路下去，早期的鼻内胰岛素治疗在治疗认知功能下降方面实际已初显成效。类似的，用于增强神经元可塑性的药物是否可能作用于脑内的应激反应？

最后，值得注意的是，抗淀粉样蛋白疗法可能并不只是简单地导致中性的研究结果。我们的假设预测，去除Aβ将干扰脑内的稳态，越来越多的证据表明，Aβ的良好调节对健康脑功能至关重要，并且对临床预后的评估也很重要。与此同时，最近进行的bapineuzumab临床研究因为水肿的形成而受到限制，而水肿是一种与脑淀粉样血管病高度相关的症状。

因此，必须考虑到这样的可能性，目前针对去除Aβ聚集的研究不仅仅只是失败了，而且有可能阻碍了正常的脑内功能而变得有害。

总之，基于这一逻辑方面有缺陷的假说，每年花费在抗淀粉样蛋白治疗方面的私人和公共机构的研究基金已到数百万美元。在此之际，应该需要考虑到抗淀粉样蛋白治疗可能并不是晚发型AD患者最佳的治疗靶点。临床医生和研究者应该将他们的注意力集中于对健康脑内Aβ生物学功能的理解，以及探索慢性应激如何影响大脑的方法。