患者女，44 岁。因 "双足水肿伴乏力 2 个月" 入住聊城市第二人民医院。入院前血常规：白细胞计数 (WBC)3．65×10⁹／L，淋巴细胞比例 0．52，红细胞计数 (RBC)2．15×10¹²／L，血红蛋白 (Hb)77 g／L，平均红细胞体积 (MCV)66 n，血小板计数 (PLT)241×10⁹／L。

以缺铁性贫血给予铁剂治疗 15 d，症状无缓解；体温最高 39℃，无畏寒、寒战、咳嗽、咳痰，无胸闷、气短；给予青霉素类药物抗感染及输注红细胞对症治疗，体温正常。既往体健，无偏食史。

体检：一般情况佳，贫血貌。皮肤黏膜无出血点、黄染，浅表淋巴结 (-)。胸骨体无压痛。双肺 (-)，心率 80 次／min，律齐，无杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及肿大。双下肢无水肿。实验室检查：血常规：WBC 3．28×10⁹／L，淋巴细胞比例 0．445，中性粒细胞比例 0．405，RBC 2．03×10¹²／L，Hb69 g／L，MCV 97．5 fl，PLT 207×10⁹／L，网织红细胞百分比 0．3％，绝对值 6．1×10⁹／L。

白细胞分类：淋巴细胞比例正常，颗粒增多的淋巴细胞占 14％；计数 100 个白细胞未见有核红细胞；粒细胞及血小板正常。骨髓形态学 (胸骨)：增生活跃，粒系比例增高，形态大致正常；红系比例减低 (3％)，形态大致正常；成熟红细胞轻度大小不一；淋巴细胞比例减低，形态大致正常；全片未见巨核细胞，血小板易见；骨髓小粒细胞面积 10％～20％，以造血细胞为主。

诊断：粒、巨核系增生，红系增生减低骨髓象。骨髓免疫组化检查，全片巨核细胞 128 个，均为正常巨核细胞，未见小巨核细胞；有核红细胞糖原阳性率、铁染色均因有核红细胞极少，无法计数；骨髓活检：骨髓增生极度低下 (20％)，脂肪组织增生，粒、红比例增大，少量偏成熟阶段粒、红系细胞散在分布，巨核细胞少见，为分叶巨核细胞。

网状纤维染色 (+)；骨髓融合基因：TCRγ阳性，TCR vβ阳性，IGH 阴性；红细胞、粒细胞的细胞膜上的 CD55、CD59 表达正常；外周血 T 细胞检测：CD4⁺T 细胞占淋巴细胞的 30．6％，CD4+CD25+ 细胞占淋巴细胞的 0．7％；外周血大颗粒淋巴细胞检测：CD3⁺CD7⁺ 细胞占淋巴细胞的 28．0％，CD3^-CD56⁺ 自然杀伤 (NK) 细胞占淋巴细胞的 2．9％。

骨髓调节性 T 细胞检测：CD4⁺T 细胞占淋巴细胞的 23．7％，CD4⁺CD25⁺ 细胞占淋巴细胞的 0．2％；骨髓免疫分型：成熟淋巴细胞群 45．34％，幼稚红细胞群 0．26％，红系比例明显减低，CD3⁺CD5^dimCD7^dimCD2^dimCD57⁺T 细胞大颗粒淋巴细胞占有核细胞的 24．6％；骨髓染色体检查未见异常。

酸化甘油试验、血浆游离血红蛋白测定、血浆结合珠蛋白测定、酸溶血试验、冷凝集素试验、Coomb 试验、血红蛋白 A：测定、抗碱血红蛋白测定、红细胞脆性试验均正常；抗可提取性核抗原 (ENA) 抗体谱 (12 项) 均阴性；核抗体滴度正常；C 反应蛋白 (CRP)、类风湿因子／抗链球菌溶血素 O(RF／ASO) 均正常；尿常规：红细胞及潜血均正常；胸部平片、腹部 B 超、心电图及心脏彩超检查均正常。

乙型肝炎病毒标志物、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、HIV 及梅毒螺旋体抗体检查均阴性；促甲状腺激素 (TSH)、游离 T4(FT4)、游离 T3(FT3)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb) 和过氧化物酶抗体 (TPOAb) 正常；MCV、红细胞平均血红蛋白量 (MCH) 和红细胞平均血红蛋白浓度 (MCHC) 均正常；血凝检查正常；肝肾功能、血脂、乳酸脱氢酶均正常。

血清铁四项、可溶性转铁蛋白受体、转铁蛋白、铁蛋白及促红细胞生成素水平测定均正常；免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 正常；补体 C3、C4 正常。诊断：T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL) 合并纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。

治疗：给予环孢素、甲泼尼龙、丙种球蛋白及输注红细胞治疗，初始环孢素 75 mg 隔日 1 次，甲泼尼龙 12 mg 隔日 1 次，达那唑 500 mg 3 次／d，再造升血片 5 片 3 次／d 治疗，第 1 个月未输注红细胞，之后间断输注红细胞；治疗 4 个月仍需依靠红细胞输注，复查骨髓形态学：增生明显活跃，粒系比例增高，形态大致正常；红系比例显著减低，形态大致正常。

淋巴细胞比例减低，可见大颗粒淋巴细胞 20．5％；全片见巨核细胞 98 个；造血面积 40％～50％。白细胞分类淋巴比例增高，可见大颗粒淋巴细胞比例为 34％。治疗方案调整为环孢素 125 mg／d，甲泼尼龙 24 mg／d，达那唑 500 mg 3 次／d，促红细胞生成素 (EPO)10 000 U 皮下注射，每日 1 次，继续治疗 3 个月，仍未减少红细胞的输注量。

治疗第 9 个月时患者出现全身乏力，精神较差，检查血常规：WBC 8．25×10⁹／L，淋巴细胞比例：0．46，RBC 1．76×10¹²／L，Hb52 g／L，PLT 224 × 10⁹／L；输注红细胞 6 U 后全身乏力无减轻，且逐渐加重，检查血糖大于 33．3 mmoL／L，给予胰岛素降糖之后，血糖控制在 8 mmoL／L 左右，但乏力仍无减轻，并出现意识障碍，其问无发热，无咳嗽、咳痰；检查胸部 CT、颅脑增强 MRI 为真菌感染，抗真菌治疗 1 个月后无效死亡。

讨论

大颗粒淋巴细胞白血病 (LGLL) 是起源于细胞毒 T 淋巴细胞及 NK 细胞的克隆性疾病，T-LGLL 临床多呈潜隐过程，进展缓慢，部分可合并类风湿性关节炎、干燥综合征、PRCA 等。Go 等报道 T-LGLL 患者，有 7％可合并 PRCA；周康等报道继发于 T-LGLL 的 PRCA 患者占 34％。

T-LGLL 合并 PRCA 的患者一般呈慢性病程，主要表现为贫血，部分患者有轻、中度脾大，肝脏、淋巴结肿大的患者较少见。外周血白细胞正常或减少，涂片可见大颗粒淋巴细胞增多；骨髓检查红系比例减低，红系前体细胞减少；粒系和巨核细胞形态数量正常，无明显病态造血。骨髓中淋巴细胞比例及大颗粒淋巴细胞比例升高。

血清学检查一般正常，但可有抗核抗体、RF 阳性。典型的免疫表型为 CD3⁺CD8⁺CD57⁺。T-LGLL 染色体检查一般为正常核型，少数可出现如 inv14、inv7、6q-、+8、+14 和 t(11；12)。Semenzato 等报道部分患者外周血中大颗粒淋巴细胞并不很多，诊断 T-LGLL 更强调具有典型的免疫表型的 T 细胞大颗粒淋巴细胞克隆性增殖。

此患者初始诊断时外周血白细胞不高，但可见大颗粒淋巴细胞，流式细胞检测 CD3⁺CD57⁺ 的大颗粒淋巴细胞比例升高，伴有 TCRγ、TCR vβ基因重排阳性。T-LGLL 合并 PRCA 的多数患者在出现中性粒细胞减少和贫血后需要治疗，主要应用免疫抑制治疗。对常规治疗无效者，有中剂量环磷酰胺及造血干细胞移植的报道。T-LGLL 有时无特异性的临床表现，容易漏诊。因此，对于成人 PRCA 应常规行流式细胞术及 TCR 基因重排检查来评价是否伴有 LGLL。