第 39 届欧洲肿瘤内科年会于 2014 年 9 月在马德里召开，会议在淋巴瘤方向的主题为：化疗向靶向治疗的过渡。以下内容编译自 Martin Dreyling 教授主持的 Medscape Oncology Insights。

本次恶性血液病的基础研究教育研讨会即题为“淋巴瘤的靶向信号通路：化疗走向末日？” 过去几个月中有研究表明：套细胞淋巴瘤是单用化疗最难治的疾病，但它对靶向治疗有较高的缓解率。化疗时代即将终结，谁能引领我们穿过分子靶向治疗的迷雾？

或许 BIITLs 能帮助我们，它们是现存治疗恶性淋巴瘤较为有效的药物：硼替佐米、依鲁替尼、idelalisib、坦西莫司、来那度胺。这组药物十分有效，已被列入 ESMO 恶性淋巴瘤治疗指南，近 1-2 年均有更新。我们甚至可以在 APP 中找到，使用手机查阅浏览很方便。

慢性淋巴细胞白血病

在欧洲，已有针对慢淋的 B 细胞受体通路药物上市，主要有两种：BTK 抑制剂，如依鲁替尼，还有 idelalisib。过去几年的研究显示，慢淋不适宜单用化疗。我们在开发第三代抗 CD20 抗体（如 obinutuzumab）的同时，也在研发能够代替化疗的新药物。研究者们会重做关于数据敏感度、缓解率以及抗药机制方面的工作。利妥昔单抗与某些药物联用有拮抗效应，至少在体外是这样。有些数据已经被发表，还有一些会呈现在下一届美国血液学年会上。

另一方面，过去几个月来，这些药物不仅有很高的缓解率，同时能够获得持续缓解。依鲁替尼和 idelalisib 的抗药机制今年发表于新英格兰医学杂志，有些已被预料到（如：靶基因的突变位点），有些是人们没有想到的（如：可能的信号通路）。目前，我们很肯定 P53 在慢淋中的缺失和突变，这些药物应该考虑到一线治疗中。关于它们的优化使用，还有许多有待发掘，这也是我们现在和未来研究的主要目的。

滤泡淋巴瘤

很长一段时间以来，利妥昔单抗联合化疗是欧洲研究组心目中的标准一线治疗方案，现在仍然如此。然而，百尺竿头更进一步，我们希望在相对惰性的疾病中能够摆脱化疗。近十年来，研究者们一致认为滤泡淋巴瘤的主要预后指标为宿主的免疫反应。它到底是一种特异性的 T 细胞机制，还是非特异性巨噬细胞浸润呢？这在许多研究中有所阐述，但还没有被转化至临床应用，同时也说明了滤泡淋巴瘤对靶向治疗敏感。

至少对于复发疾病，有一些关于 idelalisib 的很有意思的数据。疾病最后阶段，当患者对标准疗法（烷基化药物和抗 CD20 抗体）产生耐药时，即使在高风险的患者中也能取得超过 50% 的缓解率，并且可以持续数月甚至数年，十分振奋人心。

现在的挑战是如何用更智慧的方法实现。为了将来能将其变为现实，欧洲的主要研究组们开始进行去除化疗的一线试验，最好的例子就是 REVELENCE 试验，对比利妥昔单抗加化疗和利妥昔单抗加来那度胺。来那度胺很有趣，它是一种口服药且易于实施，和利妥昔单抗的作用有相互影响。回头来看滤泡淋巴瘤中免疫反应的角色，利妥昔单抗和免疫调节药的抗 CD20 抗体有很强的协同作用，这已经通过利妥昔单抗加来那度胺试验的高缓解率和持续缓解证实了。REVELENCE 试验是涉及超过 1000 名患者的巨型临床三期试验，她的主要目的是评估靶向疗法能否取得与利妥昔单抗联合化疗相同的效果，甚至更好。

小分子 B 细胞受体抑制剂也是一种很有前景的药物。Idelalisib 早已上市，所有的主要研究组都在探索如何将靶向疗法应用于不化疗患者的一线治疗中。试验设计中将化疗摒除，这样来检测患者对哪一种药物敏感。这是未来几年的主要挑战——研发指示物，从大量不同药物中指示出适合所有患者的那一种。

套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤领域仍然面临着许多挑战。一线治疗中已经取得很高的缓解率，有些缓解甚至可以持续数年。然而，一旦疾病复发，治疗将更加困难。化疗仅获得短期缓解，在这一领域，靶向治疗即使在无论在临床试验内外都十分重要。

硼替佐米是最古老的药物，即便如此，我们也在对比 R-CHOP 加或不加硼替佐米的随机试验中也获得了新的数据。十分引人注目的是，一线治疗中都取得了无进展生存率额外延长十个月的显著疗效。事实上，这是第一次证实生物靶向疗法在进展性疾病一线治疗中的作用。

Idelalisib 和来那度胺也是这样。在最初注册的临床试验中，坦西莫司因为低缓解率为人诟病。仔细观察此次会议的数据，我们有一些现状。坦西莫司的缓解率突然接近 50%，与利妥昔单抗合用时可达 80%。

这些有趣的数据告诉我们，三种疾病均可以使用分子靶向疗法，研究者们需要更多地探索针对不同的疾病，应用不同的手段和方法。