图 1. 实验设计流程图

幽门螺杆菌感染为公认的胃癌发生的 I 类风险因子。幽门螺杆菌感染可以引起胃粘膜的慢性炎症、萎缩、肠上皮化生以及不典型增生，最终导致胃癌的发生。研究已证实根除幽门螺杆菌治疗可有效降低胃癌的发生率。然而幽门螺杆菌造成的基因层面的影响仍不十分清楚。基因以及表观遗传学机制在肿瘤发生过程中出现的分子、相关信号通路调控异常中发挥十分重要的作用。那么环境因素—幽门螺杆菌的感染是否会对患者基因组存在表观遗传学层面的影响，从而导致了胃癌的发生发展呢？为了解决这一问题，香港中文大学胃肠病研究中心的 ALFRED S. L. CHENG 等人利用高通量基因筛查手段进行了相应的研究。最终证实了这样一条通路：幽门螺杆菌感染引起转录因子 FOXD3 的高甲基化表达失活，而 FOXD3 的表达下调又导致其所调控的肿瘤生长与死亡相关的靶基因的下调，从而导致了胃癌的发生。这一研究成果发表在 2013 年 1 月的 Gastroenterology 上。

叉头框（Fox）蛋白是一类在生物进化上高度保守的转录调控因子。其表达异常与肿瘤发生密切相关。目前对于该家族在胃癌发生发展过程中的调控异常及发挥的功能的相关研究仍十分有限。已知在幽门螺杆菌引起的胃炎中存在着启动子高甲基化。作者试图研究是否其所调控的相关基因的下调与胃癌的发生相关。

作者采用全基因组扫描的方法鉴定感染有幽门螺杆菌的小鼠胃粘膜以及人类胃癌组织中存在高甲基化的基因。我们同时研究了幽门螺杆菌感染、胃炎、肠上皮化生、胃癌患者及健康对照人群的胃粘膜中发生表观遗传学沉默的基因。针对靶基因进行了表达水平、免疫共沉淀以及荧光素酶报告系统的分析。结果显示：在甲基化层面的分析表明，仅有 FOXD3 一个基因的启动子区域在小鼠和人类幽门螺杆菌感染相关性胃癌发生发展过程中存在甲基化水平的增加。同时 FOXD3 的甲基化也与患者的生存期缩短有关。在胃癌细胞株中，全基因组去甲基化处理可以恢复 FOXD3 的表达。在基因水平过表达 FOXD3 可以通过促进肿瘤细胞凋亡而显著抑制胃癌细胞增殖以及侵袭转移，同时可以减少小鼠移植瘤的生长。作为转录因子，FOXD3 可以直接与细胞死亡调节因子 CYFIP2 和 RARB 的启动子区结合并刺激其转录，而与正常人群相比较，在人胃癌组织样本中，CYFIP2 和 RARB 的 mRNA 水平是明显降低的。

由此作者得出结论：幽门螺杆菌的感染可以引起 FOXD3 出现高甲基化而导致其表达降低，而 FOXD3 的低表达又介导了其调控的抑瘤基因在转录水平的表达下调，从而破坏了细胞死亡和存活之间的平衡。这些结果证实了一条胃癌生长抑制的新通路，即表观遗传学改变可以影响胃肿瘤生长抑制。