培美曲塞是胸腺嘧啶合酶（TS）和其它叶酸依赖酶的抑制剂，上述酶参与嘌呤和嘧啶合成。该药获批与顺铂或卡铂联合一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC），或是单药二线或维持治疗。与其它细胞毒药物相比，该药耐受性好、毒性低，病人容易接受治疗。

大约 2%-7% 的 NSCLC 病人有间变淋巴瘤激酶（ALK）重排。ALK 重排与几种癌症的发病机制有关，与腺癌的发生有关，与不吸烟或轻度吸烟者有关，也与发病年龄轻有关。

最近 III 期随机临床研究显示克唑替尼靶向 ALK 的有效性，该药是酪氨酸激酶抑制剂，中位 PFS 为 7.7 个月，反应率 65%。但是标准化疗在 ALK 阳性 NSCLC 病人中的活性尚未确立。

2 个小型回顾性研究报告 ALK 阳性与阴性病人相比，含培美曲塞化疗可延长 PFS，增加反应率。另一个前瞻性研究也显示 ALK 阳性病人反应率可达 29%，远高于普通肺腺癌病人 12.8% 的反应率。但最近另一项回顾性研究却发现培美曲塞单药或是与铂剂联合治疗 ALK 阳性或野生型的病人，其 PFS 相似。

为了确定 ALK 重排阳性是否对培美曲塞更敏感，韩国的 Jae Cheol Lee 博士在 Clin Lung Cancer 杂志上发表了一项回顾性分析，探讨 ALK 阳性和野生型病人接受含培美曲塞方案的治疗后的临床结果。

2010.01-2014.03 期间进展期肺腺癌病人并接受培美曲塞治疗，证实存在间变淋巴瘤激酶（ALK）重排或是存在表皮生长因子受体（EGFR）突变或是鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变。根据遗传学改变分析含培美曲塞治疗的临床结果。

共 442 名病人，52 人 ALK 易位，188 人 EGFR 突变，34 人 KRAS 突变，168 人野生型。平均年龄 57±11 岁，ALK 阳性和 EGFR 突变组女性为主。培美曲塞 + 铂联合治疗作为一线治疗，培美曲塞单药作为二线及以上治疗。ALK 阳性组反应率和中位 PFS 都高于其它组，当培美曲塞单药治疗时，生存获益更明显。

基因突变病人靶向治疗的有效性已得到证实，但细胞毒对有突变病人的有效性仍有争议。这项研究显示 ALK 重排阳性肺腺癌可以从培美曲塞治疗中获益。

ALK 抑制剂如克唑替尼和色瑞替尼对 ALK 阳性重排的肺癌病人高度有效，克唑替尼 2011 年获 FDA 批准可用于临床，NCCN 指南推荐是 ALK 阳性肺癌的一线选择。但该药在许多国家并没有医保覆盖，病人很难支付高额费用，仍需选择化疗药物作为一线治疗。

培美曲塞是一个多靶点抗叶酸药物，可以损坏核苷酸合成酶，抑制肿瘤，此外该药安全性很好。所以如果 ALK 阳性肿瘤对培美曲塞更敏感，该药就应优先用于治疗不能接受克唑替尼治疗的病人。

以往的研究显示含培美曲塞的方案治疗 ALK 阳性 NSCLC 病人的临床结果很有争议。在这顶研究中培美曲塞治疗 ALK 阳性 NSCLC 的反应率和 PFS 好于其它组病人，PFS 大约为 8-9 个月，远超过其它组的 4 个月，反应率 26.9%，也明显高于其它组。

有趣的是培美曲塞与其它化疗药联合时仅能改善 ALK 野生型的结果，对 ALK 阳性者无改善作用。该项研究中培美曲塞联合其它药物一线治疗时 PFS 为 5.9 个月，EGFR 突变者培美曲塞单药治疗反应率 9%，联合其它药物时达 25%。似乎培美曲塞联合治疗时减少了 ALK 野生型和阳性组间反应率和生存的不同。

该研究中 243 人从未吸烟，从不吸烟的 ALK 阳性者可能对培美曲塞更敏感，这种关系同以往的 III 期试验结果一致，该试验比较顺铂 + 培美曲塞和顺铂 + 吉西他滨，从不吸烟者中位生存时间 5.9 个月，长于吸烟者。所以吸烟应当是重要的影响治疗方案选择的因素。

在不同的研究中什么因素导致 ALK 阳性肺癌治疗结果不同并不清楚，种族可能是重要的原因，亚洲人可能治疗结果会更好，但需要进一步确认。几项研究报告 TS 的表达水平与培美曲塞敏感性负相关，组织学情况与 TS 水平相关，但目前 ALK 重排阳性与 TS 表达水平的关系仍有争议。

总之间变淋巴瘤激酶重排阳性病人接受含培美曲塞方案治疗，反应率更高，PFS 更长，这意味着克唑替尼无效或不能使用克唑替尼进行治疗时，培美曲塞对 ALK 阳性肺腺癌病人应当优先考虑作为二线治疗使用。