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常见化疗毒性及并发症的处理
化疗药物为细胞毒的药物，选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞亦有不同程度的损害，从而引起各种毒副反应，本章将阐述常见的化疗毒性反应及其处理。
第一节 血液系统毒性
一．粒细胞减少[1] [2] [3] [4]
化疗可引起粒细胞（ANC）减少，增加感染危险性。ANC<1,500/mm3，感染危险性增加；ANC<500/mm3，严重感染的危险性明显增加。不同化疗药物对血液系统毒性不同。
表1 化疗药物所致白细胞减少症的严重程度
化疗药物 | 严重程度 | 最低点（天） （因药物用法而异） | 恢复时间 |
蒽环类 | III | 10-14 | 21-24 |
米托蒽醌 | III | 6-15 | 21 |
白消安 | III | 延长 | 1月-2年 |
卡氮芥 | III | 5-6周 | 6-8周 |
阿糖胞苷
| III | 7-9 12-24 | 12（第一） 22-34（第二） |
氮烯咪胺 | III | 14-28 | 28-35 |
放线菌素D | III | 14-21 | 35-46 |
氨甲蝶呤
| III | 4-7 12-21 | 7-13（第一） 15-29（第二） |
嘧啶亚硝脲 | III | 28-42 | 42-56 |
紫杉醇 | III | 10-12 | 15-21 |
烷化剂 | II | 10-21 | 18-40 |
足叶乙甙 | II | 7-14 | 20 |
氟尿嘧啶 | II | 9-14 | 25 |
羟基脲 | II | 7 | 14-21 |
丝裂霉素 | II | 28-42 | 42-56 |
甲基卞肼 | II | 25-36 | 35-50 |
抗嘌呤类 | II | 7-14 | 14-21 |
卡铂 | I-II | 19-21 | 28 |
苯丁酸氮芥 | I-II | 7-14 | 28-35 |
顺铂 | I | 6-26 | 21-45 |
链脲霉素 | I-II | 7-14 | 21 |
长春花碱 | I-II | 5-10 | 12-24 |
[治疗原则]
应用粒细胞集落刺激因子（GCSF）或粒细胞－单核细胞集落刺激因子（GMCSF）预防及治疗粒细胞减少。必要时考虑输注粒细胞治疗粒细胞缺乏症。 [处方用药]
1．预防、治疗粒细胞减少：
G-CSF 5µg/kg/天 皮下注射
或 GM-CSF 5µg/kg/天 皮下注射
[点评]
1)预防粒细胞减少：化疗结束后24~48小时或临床估计会出现明显白细胞（WBC）下降，开始用细胞集落刺激因子（CSF）至WBC再次恢复到10,000/mm3时停止。适应症包括以下化疗患者：由于骨盆放疗、大量化疗、或肿瘤侵犯骨髓引起骨髓功能低下；任何原因所致粒细胞减少症；免疫功能紊乱或活动性传染病；曾有化疗所致的粒细胞减少性发热或感染。
2)治疗粒细胞减少：化疗后出现粒细胞减少（ANC<1,500/mm3）或粒细胞缺乏（ANC<500/mm3）时用CSF，至白细胞数（WBC）再次恢复到10,000/mm3。
[注意事项] 部分患者用CSF可能引起骨痛，用镇痛药或停药后可缓解。
2．粒细胞输注：输注粒细胞≥ 1.0~3.0×1010 /次 ，可酌情重复。
[点评]
粒细胞输注标准：ANC<500/mm3 伴严重感染应用适当的抗菌素24~48小时无效；ANC<500/mm3 伴不明原因发热用广谱抗菌素无效；骨髓严重抑制时，输注异体WBC可能会出现致命的输血性移植物抗宿主病（tGVHD），应予足够重视。
[注意事项] 粒细胞数>500/mm3或感染控制即应停止输注粒细胞。输注粒细胞可能出现寒战、发热等症状，用消炎镇痛药可缓解。
二．贫血[1] [2] [3]
贫血常见于癌症患者，可影响其生活质量。贫血的原因有：失血、缺铁、维生素缺乏、化疗、内照射、干细胞受损、溶血、脾亢、药物毒性、肿瘤侵犯骨髓等。增加化疗剂量、多疗程重复化疗，较常规化疗更易损伤干细胞，引致贫血。约40%癌症患者接受顺铂化疗后出现贫血。
[治疗原则]
癌症患者因化疗致血红蛋白（Hb）低于11g/dL，排除其它原因所致贫血，可用促红细胞生成素（EPO）治疗；贫血症状严重或Hb低于8g/dL时，可考虑输注红细胞（RBC）治疗。
[处方用药]
1．EPO应用：EPO 50~100u/kg/次 皮下注射 每周三次
[点评]
1)用EPO治疗化疗后贫血，约50%患者的血红蛋白（Hb）升高或输血需要减少。
2)用EPO四周，Hb无升高，可将EPO增至300u/kg/次，如四周后Hb仍无升高，则终止EPO的使用。
3)缺铁会影响EPO的疗效。
4)用EPO 2周后Hb未能升高0.5g/dL或血清铁蛋白未能升高400ng/ml，预示可能EPO无效。
[注意事项] 用EPO不应超过16周。
2．RBC输注： RBC 200~300ml（2~3u）/次 静脉输注。
[点评]
1)贫血较严重时需输注RBC以及时纠正贫血；
2)输注RBC 1U可增加血中Hb1g/dl。
[注意事项]多次输注RBC，可能会导致：（1）输血反应；（2）增加传染病毒性肝炎的机会；（3）铁负荷过重。
三．血小板减少[1] [3] [4] [5]
化疗骨髓抑制，引起血小板减少，增加出血的危险。
[治疗原则]
根据血小板数及出血情况，决定是否输注血小板。
[处方用药]
（1）血小板：1U/10kg/次或5~6U/次 静脉输注
（2）IL-11对血小板的恢复有一定的帮助。
[点评]
（1）输注血小板标准：①血小板≤5,000×109/L；②血小板6,000~10,000×109/L，伴有出血倾向或发热38℃或急性感染；③血小板11,000~20,000×109/L,伴有出血；④血小板>20,000×109/L，伴有威胁生命的出血。
（2）输注1U血小板，可增加体内血小板5,000~10,000×109/L。
[注意事项]
每日输注血小板<24U。
1.第二节 胃肠道毒性
一．恶心、呕吐[3] [4] [6] [7]
恶心与呕吐是患者最恐惧的化疗副作用之一，可严重影响患者的生活质量,甚至使患者拒绝化疗。70~80%接受化疗的患者经历了恶心与呕吐。化疗所致的呕吐分为急性呕吐、迟发性呕吐和期待性呕吐三种。急性呕吐是指化疗24小时内出现的呕吐；延迟性呕吐是指化疗24小时后出现的呕吐，可持续5~7天；期待性呕吐是指患者经历过化疗所致的呕吐后，在下一次化疗前出现的呕吐。
表2. 常用化疗药物的致吐性
强致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为75%或以上） | 中度致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为50%~75%） | 弱致吐药物（引起恶心、呕吐的可能性为25%~50%） |
卡氮芥 | 卡铂 | 门冬酰胺酶 |
顺铂（>40mg/m2） | 顺铂（<40mg/m2） | 博来霉素 |
环磷酰胺（>1g/m2） | 环磷酰胺（200mg/m2~1g/m2） | 白消安 |
阿糖胞苷（>1g/m2） | 阿糖胞苷（200mg/m2~1g/m2） | 苯丁酸氮芥 |
氮烯咪胺 | 柔红霉素 | 氯达利宾 |
放线菌素 | 阿霉素（<60mg/m2） | 环磷酰胺（<200mg/m2） |
阿霉素（>60mg/m2） | 鬼臼乙甙 | 阿糖胞苷（<200mg/m2） |
异环磷酰胺（>1.2g/m2） | 吉西他滨 | 泰素帝 |
盐酸氮芥 | 去甲柔红霉素 | 氟达拉宾 |
氨甲蝶呤（>1.2g/m2 ） | 异环磷酰胺（<1.2g/m2） | 氟脲嘧啶 |
丝裂霉素（>15mg/m2 ） | 伊立替康 | 羟基脲 |
链脲霉素 | 氨甲蝶呤（100mg/m2~1.2g/m2） | Liposomal doxorubicin |
丝裂霉素（<15mg/m2） | 苯丙氨酸氮芥 | |
米托蒽醌 | 氨甲蝶呤（<100mg/m2） | |
拓朴替康 | 紫杉醇 | |
去甲长春花碱 | 巯嘌呤 | |
塞替哌 | ||
长春花碱 | ||
长春新碱 |
[治疗原则]
目前，有许多止吐药治疗化疗所至的恶心与呕吐，疗效最好的是5-HT3 受体拮抗剂。止吐药的应用可有效地减轻恶心、呕吐的发生率与严重。
[处方用药]
常用止吐药物及其剂量与用法
止吐药物 时间 | 剂量
| 给药途径
| 给药
|
吩噻嗪类： | |||
丙氯拉嗪 Prochlorperazine | 10mg | 口服 | 每4~6小时１次 |
(Compazine) | 2~10mg | 肌注或静脉推注 | 每4~6小时１次 |
25mg | 经直肠给药 | 每8~12小时1次 | |
硫乙拉嗪 Thiethylperazine | 10mg | 口服、肌注 | 每6~8小时１次 |
(Torec | 或经直肠给药 | ||
Trimethobenzamide | 250mg | 口服 | 每4~6小时１次 |
(Tigan) | 200mg | 肌注或经直肠给药 | 每4~6小时１次 |
丁酰苯类： | |||
氟哌啶醇 Haloperidol | 2~5mg | 肌注或静脉推注 | 每2~4小时１次 |
(Haldol) | |||
氟哌利多Droperidol | 0.5~2.5mg | 肌注或静脉推注 | 每4小时１次 |
(Inapsine) | |||
甲氧氯普胺 Metoclopramide | 10 ~ 40mg | 口服肌注 | 每4~6小时１次 |
(胃复安) (Reglan) | 或静脉推注 | ||
苯二氮卓类 | |||
氯羟安定 Lorazepam | 1~2 mg | 口服或肌注 | 每4~6小时１次 |
(Ativan) | 0.5~2mg | 静脉推注 | 每4~6小时１次 |
糖皮质激素类 | |||
地塞米松Dexamethasone | 4~8mg | 口服 | 每4小时１次 |
(Decadron) | 10~20mg | 静脉推注 | 一次 |
5-羟色胺3受体拮抗剂 | |||
蒽丹西酮 Ondansetron | 8 ~32mg | 静脉推注 | 一次 |
(Zofran) | 0.15mg/kg | 静脉推注 | 每4小时1次×3次 |
8mg | 口服 | 每8小时1次 | |
格尼西酮Granisetron | 10μg/kg | 静脉推注 | 一次 |
(Kytril) | 2mg | 口服 | 化疗前 |
1mg | 口服 | 每12小时1次 | |
托品西酮 Tropisetron | 5mg | 静脉推注 | 一次 |
（navoban） | |||
大麻碱类 | |||
Dronabinol | 2.5~10mg | 口服 | 每4~6小时１次 |
(Marinol) |
吩噻嗪类： | |||||||
Prochlorperazine (Compazine) | 丙氯拉嗪 | 10mg 2~10mg 25mg | 口服 肌注或静脉推注 经直肠给药 | 每4~6小时１次 每4~6小时１次 每8~12小时1次 | |||
Thiethylperazine (Torecan) | 硫乙拉嗪 | 10mg | 口服、肌注或经直肠给药 | 每6~8小时１次 | |||
Trimethobenzamide | 250mg | 口服 | 每4~6小时１次 | ||||
(Tigan) | 200mg | 肌注或经直肠给药 | 每4~6小时１次 | ||||
丁酰苯类： | |||||||
Haloperidol (Haldol) | 氟哌啶醇 | 2~5mg | 肌注或静脉推注 | 每2~4小时１次 | |||
Droperidol (Inapsine) | 氟哌利多 | 0.5~2.5mg | 肌注或静脉推注 | 每4小时１次 | |||
Metoclopramide (Reglan) | 甲氧氯普胺 (胃复安) | 10 ~ 40mg | 口服、肌注或静脉推注 | 每4~6小时１次 | |||
苯二氮卓类 | |||||||
Lorazepam (Ativan) | 氯羟安定 | 1~2 mg 0.5~2mg | 口服或肌注 静脉推注 | 每4~6小时１次 每4~6小时１次 | |||
糖皮质激素类 | |||||||
Dexamethasone (Decadron) | 地塞米松 | 4~8mg 4~20mg 10~20mg | 口服 静脉推注 静脉推注 | 每4小时１次 每4~6小时１次 一次 | |||
5-羟色胺3受体拮抗剂 | |||||||
Ondansetron (Zofran) | 蒽丹西酮 | 8 ~32mg 0.15mg/kg 8mg | 静脉推注 静脉推注 口服 | 一次 每4小时1次×3次 每8小时1次 | |||
Granisetron (Kytril) | 格尼西酮 | 10μg/kg 2mg 1mg | 静脉推注 口服 口服 | 一次 化疗前 每12小时1次 | |||
Tropisetron （navoban） | 托品西酮 | 5mg | 静脉推注 | 一次 | |||
大麻碱类 | |||||||
Dronabinol (Marinol) | 2.5~10mg | 口服 | 每4~6小时１次 | ||||
[点评]
5-羟色胺3受体拮抗剂主要用于预防与治疗中、重度致吐性化疗引起的呕吐，与其它止吐药联用可增加止吐疗效。
[注意事项]
1．吩噻嗪类、丁酰苯类可引起椎体外系反应；
2．苯二氮卓类、大麻碱类可引起相当明显的镇静作用；
3．糖皮质激素类可引起糖尿病并发症、水钠潴留、精神症状、免抑抑制等；
4．5-羟色胺3受体拮抗剂可引起头痛、便秘等。
二．粘膜炎[3] [4] [7] [8]
（一）口腔粘膜炎：由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力导致口腔粘膜炎的发生。引起口腔粘膜炎的化疗药包括：烷化剂、抗代谢类、植物类、抗癌抗生素等。随着口腔粘膜炎的加重，口腔粘膜可出现伪膜、溃疡，伴有疼痛、感染、出血，甚至影响进食。
[治疗原则] 注意口腔卫生，治疗口腔疾病，防治口腔感染。
[处方用药]
1．及时治疗口腔疾病。
2．口腔清洁：选用0.02%洗必泰溶液、生理盐水、5%碳酸氢钠溶液、1%过氧化氢溶液、无环鸟苷溶液、制霉素溶液、冰水等漱口。
3．局部止痛：选用0.5％~１％利多卡因溶液、或0.5％~１％的卡因溶液含漱；对于剧烈疼痛患者，可考虑全身用药，如用芬太尼透皮贴剂或口服镇痛药。
4．粘膜保护、修复：用硫糖铝、别嘌呤醇、苯海拉明、维生素Ｅ溶液等含漱。
[点评] 在防治口腔粘膜炎中，口腔清洁尤为重要。
[注意事项]
1．定期检查口腔粘膜；
2．及时处理继发口腔感染。
（二）腹泻：有些化疗药物可以引起癌症患者腹泻。氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹泻，更生霉素、脱氧氟脲苷、羟基脲、去甲氧柔红霉素、CPT-11、亚硝脲类、紫杉醇等引起腹泻亦相当常见。持续性腹泻可导致电解质紊乱、脱水等。
[治疗原则]
化疗期间密切观察，如出现腹泻应及时停用化疗药物，给予止泻药物。同时要注意监测血生化，及时纠正水、电解质紊乱。对怀疑有合并感染的病人应进行大便常规、大便培养等检查，治疗肠道感染。
[处方用药]
1．止泻药：
（1）洛哌丁胺（易蒙停），Loperamine(Imodium)：口服，首剂4mg，然后每次排便后服2mg，最高剂量16mg/日。
（2）复方地芬诺脂片，Diphenoxylate hydrochloride,atropine sulfate (Lomotil)：口服， 1~2片/次，每四小时一次，最高剂量8片/日。
（3）复方樟脑酊，Paregoric：口服，5ml/次，每日3~4次。
2．及时静脉补充水份、电解质等。
3．腹泻时间长、或大便培养发现致病菌，酌情应用抗生素。
[点评] 除非排除感染，否则使用止泻药不应超过24小时。
[注意事项] 进食少渣食物，及时补充水份有助于预防及治疗腹泻。
2.第三节 皮肤毒性[3] [4] [7]
一、药物外渗
1．某些细胞毒药物如蒽环类或长春碱类从血管外渗到周围组织时，很可能发生严重的皮肤溃疡或坏死，甚至外渗部位关节僵硬。
2．不同药物外渗引起不同程度的局部损害：
（1）严重坏死：胺苯吖啶、蒽环类、更生霉素、丝裂霉素、长春碱类；
（2）中度损害：博来霉素、铂类、鬼臼乙叉甙、氟脲嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌；
（3）轻度刺激：门冬酰胺酶、卡氮芥、氮烯咪胺、苯丙氨酸氮芥、塞替哌、氨甲喋呤、鬼臼甲叉甙。
3．引起严重皮肤溃疡的药物不多，其损伤范围与药物的浓度有关。
4．蒽环类或丝裂霉素引起的组织毒性可能与所形成的超氧自由基对组织的损害有关。
[治疗原则]
如果患者在静脉输注时觉得锐痛，应怀疑药物外渗，立即停止输注，抬高患肢并予冷敷，必要时给予普鲁卡因局部封闭。发生药物外渗时的局部用药：蒽环类药物或丝裂霉素外渗，建议用二甲亚砜与维生素Ｅ外用，丝裂霉素则加上局部注射维生素Ｂ6；胺苯吖啶或放线霉素外渗，局部皮下注射氢化可的松（25—50mg）可能有帮助；如果长春碱类外渗，可予局部皮下注射透明质酸酶。
[注意事项]
应由有经验的医护人员进行化疗药物的静脉输注，尽量避免药物外渗。
3.第四节 神经毒性[3] [9] [10]
一．长春碱类
1．长春碱类抑制神经轴突的微管功能，产生神经毒性，尤其是长春新碱，神经毒性是它的限制性毒性。
2．长春碱类的神经毒性表现为周围神经、颅神经、自主神经损害。
3．周围神经损害：最常见最初的表现是腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射减弱及指尖感觉异常开始。甚至出现下肢无力、垂足、下肢轻瘫。部分患者用药时出现肌肉疼痛，数天后自行消退。
4．颅神经损害：可有眼肌麻痹、面瘫。
5．自主神经损害：表现为便秘、排尿困难，甚至发展为麻痹性肠梗阻、尿潴留。
[治疗原则]目前暂无有效的治疗方法，停药后数周或数月，神经症状逐渐改善。
[注意事项]
严格按照常规剂量用药，如出现严重的神经毒性，应考虑减量或改用其它替代药物。
二．顺铂
1．顺铂引起的神经毒性与重金属中毒引起的神经损害相似，可能与无机铂在神经的累积有关，并且是不可逆的；
2．顺铂可引起耳毒性，60mg/m2顺铂可引起耳鸣（10%）、高频听力下降（6%）、听力敏感图异常（25%）；
3．顺铂亦引起视神经炎、暂时性失明、周围神经感觉异常、腱反射消失等。
[治疗原则]
停药后数月神经症状可能恢复，细胞保护剂Amifostine对预防顺铂的神经毒性有一定的帮助。
[注意事项] 应避免顺铂每疗程单一剂量过高及累积量过高（600mg/m2）。
三．阿糖胞苷
1．阿糖胞苷可用于静脉注射及鞘内注射，均能产生神经毒性，并可在用药后数天内急性产生。
2．常见的神经毒性是小脑功能失调，伴有头痛、精神症状、记忆减退、嗜睡；周围神经损害较少见。
3．鞘内注射可产生上行性脊髓病。
4．严重的神经毒性可能引起昏迷甚至死亡。
[治疗原则]
目前尚无有效的治疗，停药后数天症状会改善，但严重的神经损害可能是不可逆的。
[注意事项] 有以下危险因素时慎用阿糖胞苷：
（1）年龄>50岁；
（2）阿糖胞苷剂量>1g/m2（神经毒性发生率15%~37%）；
（3）曾反复阿糖胞苷治疗；
（4）肾功能不良。
四．异环磷酰胺
1．高剂量异环磷酰胺引起神经毒性的发生率约30%。
2．神经症状表现为：幻觉、幻听、多梦、精神错乱、人格改变、焦虑、烦燥、小脑及颅神经功能紊乱、轻度偏瘫、癫痫发作、昏迷、偶尔引起死亡。
3．神经症状在开始用异环磷酰胺46小时可出现，停药后数天恢复。
4．异环磷酰胺引起的神经毒性可能与异环磷酰胺的代谢产物氯乙醛有关。
[治疗原则] 停药、静脉用安定及美蓝。
[注意事项] 有以下危险因素时慎异环磷酰胺：
（1）低蛋白血症；
（2）肾功能不良；
（3）曾用过顺铂（隐性肾功能不良）；
（4）中枢神经系统肿瘤；
（5）年龄（儿童易受影响）。
五．氟脲嘧啶
1．任何常规剂量的氟脲嘧啶均可引起神经毒性，通常急性发作，发生率为5%，二氢嘧啶脱氢酶缺乏者更易发生。
2．最常见的神经毒性为小脑功能紊乱，包括：辨距不良、共济失调、语言混乱、眼球震颤、眩晕。亦有精神错乱及大脑认知缺失。
[治疗原则] 停药后神经症状可恢复。
[注意事项] 用高剂量氟脲嘧啶后更常出现小脑功能紊乱。
六．氨甲喋呤
1．氨甲喋呤引起的神经毒性表现为：脑膜刺激征短暂性下肢轻瘫和脑病。
2．氨甲喋呤鞘内给药可引起脑膜刺激征：头痛、恶心、呕吐、嗜睡、颈项强直等；亚急性症状：下肢轻瘫、颅神经麻痹和小脑症状等；反复鞘内给药偶尔会发生进行性、坏死性脑白质病，表现为记忆力下降、痴呆、癫痫发作。
3．氨甲喋呤静脉给药亦会引起脑病，同时加颅脑放疗或氨甲喋呤大剂量给药更易发生，症状与鞘内给药相似。
[治疗原则] 治疗包括注意加强水化、四氢叶酸救援等。
[注意事项] 同时放疗、脑脊液找到肿瘤细胞、药物累积是脑病发生的危险因素。
七．紫杉醇类
1．紫杉醇类影响神经微管引起神经病变。
2．紫杉醇类引起的周围神经病变与顺铂、长春碱类引起的相似，表现为手、脚、口周感觉异常或烧灼样痛、振动感觉消失、腱反射消失、直立性低血压。
[治疗原则]
神经病变可在首剂后数天或数疗程后发生，停药一段时间后症状可恢复。
[注意事项]
周围神经病变是剂量依赖性的，紫杉醇>175mg/m2，神经毒性的发生率高。累积剂量亦增加神经毒性的发生，Docetaxel累积量400 mg/m2可产生严重神经症状。
4.第五节 心脏毒性[3] [11] [12]
一．蒽环类
1．心脏毒性是蒽环类的剂量限制性毒性。
2．蒽环类的急性心脏毒性在用药后数天出现，多表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变等，约40%患者可有此异常，与累积剂量无关，常停药后消失。
3．蒽环类的慢性心脏毒性在末次用药后数月或数年出现，以充血性心肌病为主要表现，症状包括：心动过速、心律失常、呼吸困难、干咳、脚肿、肝郁血、心脏扩大等。充血性心肌病与累积剂量有关，为不可逆的毒性反应。阿霉素用量超过550mg/m2，充血性心肌病的发生率高达30%。
[治疗原则]
1．限制蒽环类的用量
蒽环类 | 累积总量（mg/m2） | 每次量（mg/m2） |
柔红霉素 | 550 | 20-120 |
阿霉素 | 550 | 40-75 |
表阿霉素 | 850 | 75-90 |
去甲氧柔红霉素 | 120 | 8-12 |
米托蒽醌* | 200 | 10-12 |
*不属于蒽环类，属于蒽醌类。
2．监测心脏毒性：定期复查心电图、超声心动图、心脏核素扫描等，特别注意左室射血分数（LVEF）。
3．改变给药方法：
（1）延长给药时间，静脉置管连续灌注48-96小时；
（2）改变给药次数：每周一次给药。
[注意事项] 增加蒽环类所致充血性心肌病的危险因素：
（1）超过累积总量；
（2）年龄（婴幼儿及老年人）；
（3）纵隔放疗，与CTX等药物联合应用；
（4）有心脏病史等。
5.第六节 肺毒性[3] [12] [13]
一．博莱霉素
1．肺损伤是博莱霉素的剂量限制性毒性，可出现于首次用药后1-3月；
2．临床表现：干咳、呼吸困难、发热等；
3．X-线、CT等可见肺底或弥漫性肺间质病变；
4．必要时做肺活检以明确诊断。
[治疗原则] 及时停用博莱霉素并用糖皮质激素治疗。
[注意事项] 增加博莱霉素肺毒性的危险因素：
1．年龄>70岁；
2．博莱霉素累积量>360-400mg；
3．胸部放疗；
4．肾功能损害；
5．吸入高浓度氧；
6．吸烟。
二．丝裂霉素
1．肺纤维化是丝裂霉素的一个非常重要的副作用，发生率2~38%，与丝裂霉素的总量无关；
2．临床表现：呼吸困难、干咳，在用药后2~3周或6~12月出现；
[治疗原则]
1．停用丝裂霉素；
2．可用强的松60mg每日一次口服，2~3周后改为20mg每日一次口服。
[注意事项] 胸部放疗、高浓度氧等可增加丝裂霉素的肺毒性。
三．卡氮芥
1．卡氮芥的肺毒性症状可出现在用药后9天，亦可出现在用药后12年；
2．卡氮芥累积量达900mg~1200mg/m2时，肺毒性发生率达20%，如果其累积量达1500mg/m2，肺毒性发生率高达30~50%；
3．卡氮芥肺毒性的临床表现与前两药相似。
[治疗原则]
1．停药；
2．激素类药无效，预防性用粘液溶解剂如安普索可能有帮助。
[注意事项] 卡氮芥的肺毒性在吸烟的慢性支气炎患者中明显增加。
6. 第七节 肝毒性[3] [9] [11]
化疗药物引起的肝毒性包括：肝细胞功能紊乱与化学性肝炎，肝静脉闭塞性疾病（VOD），慢性肝纤维化等。抗癌药本身或其代谢产物可直接引起急性的肝功能异常，随着肝细胞的损害，血清转氨酶升高，进一步发展为肝细胞变性、胆汁郁积。肝静脉闭塞性疾病（VOD）是由于肝小叶与小叶下静脉回流受阻，引起血清肝酶升高、胆红素升高、腹水、肝肿大、肝区疼痛、肝性脑病等。
引起的肝毒性化疗药物：
肝静脉闭塞性疾病（VOD） （1）常规剂量： 硫唑嘌呤、卡铂、阿糖胞苷、氮烯咪胺、放线菌素D、巯嘌呤、巯鸟嘌呤 （2）大剂量： 白消安、环磷酰胺、卡氮芥、环己亚硝脲、丝裂霉素 |
肝细胞坏死 光神霉素、门冬酰胺酶、链脲霉素、氨甲喋呤 |
脂肪变性 门冬酰胺酶、放线菌素D、丝裂霉素、博莱霉素、氨甲喋呤 |
胆汁郁积 巯嘌呤、硫唑嘌呤、白消安、胺苯丫啶 |
肝纤维化 氨甲喋呤、硫唑嘌呤 |
[治疗原则]
1．及时停用引起肝脏毒性的化疗药物；
2．应用护肝药物；
3．加强支持疗法。
[注意事项]
肝转移瘤、病毒性肝炎、其它药物也可引起血清转氨酶升高，需结合临床、实验室、影象学检查，分析肝功能异常的原因。
7.第八节 泌尿道毒性[3] [9] [14] [15]
一． 肾毒性
许多抗癌药及其代谢物从肾脏排出，因而肾脏极易受损害，从肾小球到肾小管都可能受影响，表现为血肌酐升高、轻度蛋白尿等，严重者甚至无尿。
（一）铂类
1．顺铂的肾脏损害在肾近曲小管与远曲小管，集合管亦受累。
2．肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，临床表现为氮质血症、血肌酐升高、尿少，电解质紊乱，低镁血症、低钙血症等。
[治疗原则]
1．水化减低了顺铂的浓度，减少了顺铂与肾小管的接触时间，从而有助于减轻肾毒性。
2．因为大量的氯化物可抑制顺铂在肾小管的水解，故常用生理盐水进行水化。
[处方用药]
1．用顺铂前12小时开始水化（200ml/小时或3L/m2），至顺铂结束后24小时。
2．每一升水化溶液中加入约1克硫酸镁（约4mmol/L）。
3．20%甘露醇利尿： 20%甘露醇50~60ml于顺铂前静脉推注，随后20%甘露醇200~300ml静脉滴注4小时。
4．顺铂剂量超过25 mg/m2时，把顺铂加入3%氯化钠中滴注2~6小时。
[点评]
单药顺铂低于50mg/m2，几乎不引起肾损害，但较高剂量顺铂则需要水化，否则引起不可逆的肾损害。
[注意事项] 根据肾功能调整顺铂剂量：
肌酐清除率（ml/分） | ||||
>60 | 60 | 45 | ≦30 | |
顺铂 | 100% | 75% | 50% | 0 |
（二）氨甲喋呤
1．氨甲喋呤及其代谢物7-羟基氨甲喋呤在酸性环境下易沉积于肾小管，导致机械性阻塞。
2．在充足的甲酰四氢叶酸救援下，大剂量氨甲喋呤仍有很高的肾毒性。如果有充足的水化、碱化、利尿，大剂量氨甲喋呤的肾毒性颇低。
[治疗原则] 水化、碱化、利尿、救援。监测氨甲喋呤血药浓度。
[处方用药]
1．水化: 用氨甲喋呤前12小时开始水化，至少水化至48小时。可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液水化，每天液体量至少3升，维持滴速150ml/小时，加入氯化钾10mmol/小时；
2．碱化:把碳酸氢钠加入补液中（40mmol/L），维持尿PH值大于７；
3．利尿: 乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，能增加肾小管的PH值 ；
4．救援:根据氨甲喋呤的用药时间及测定的氨甲喋呤浓度，决定甲酰四氢叶酸的起始时间及用量。
[注意事项]
1．氨甲喋呤及其代谢物在不同PH值下的溶解度
溶解度（mg/l） | PH5 | PH6 | PH7 |
氨甲喋呤 | 0.39 | 1.55 | 9.04 |
7-羟基氨甲喋呤 | 0.05 | 0.37 | 1.55 |
2．如果尿PH值小于７，应设法提高尿PH值，否则不能开始用MTX。
二． 化学性膀胱炎
1．环磷酰胺与异环磷酰胺化学结构相似，它们的代谢产物丙烯醛，会刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎。
2．临床上可见泌尿道刺激征：尿频、尿急、血尿等。
[治疗原则]
巯乙磺酸钠的巯基与丙烯醛形成无活性的复合物，减轻其泌尿道毒性。
[处方用药]
1．巯乙磺酸钠每次用量为异环磷酰胺的20%，于异环磷酰胺用药前及用药后4小时、8小时分别静脉给药。
2．如果用大剂量的环磷酰胺，化疗前给予环磷酰胺的1/5量的巯乙磺酸钠，化疗同时给予环磷酰胺等量的巯乙磺酸钠，化疗后12小时给予环磷酰胺半量的巯乙磺酸钠。
[注意事项]
同时给予适当的水化、利尿有助于稀释丙烯醛等代谢产物，减轻其毒性。
8.第九节 过敏反应[3] [9] [16]
多数抗癌药会引起过敏反应，但只有少数抗癌药引起的过敏反应率达５%。左旋门冬酰胺酶、紫杉醇常常引起过敏反应，成为其治疗限制性毒性。
一．左旋门冬酰胺酶
1．左旋门冬酰胺酶是一种来源于细菌的多肽，具有多抗原性，能刺激机体产生IgE或其它免疫球蛋白，引起过敏反应，发生率为10%~20%。
2．临床表现为Ｉ型过敏反应，起病急，可有喘息、搔痒、皮疹、血管水肿、肢体痛、焦虑、血压过低等。
3．许多因素增加其过敏反应的危险：
有其它药物过敏史、以前用过左旋门冬酰胺酶（包括数年前用药）、高剂量给药（≥5000单位/m2）、静脉内给药（每周3次，连续数周）。
[治疗原则]
1．每人每次用左旋门冬酰胺酶都可能引起过敏反应，必须准备好抗过敏药物，用药后需观察一段时间。
2．肌注常常减轻过敏反应的严重性，但仍会在给药后数小时出现；与强的松、长春新碱联合用药亦减轻过敏反应的危险。
[处方用药]
1．立即停用左旋门冬酰胺酶；
2．用肾上腺素0.5~1mg皮下注射或肌注，必要时重复；
3．用组胺Ｈ1受体拮抗剂（如：苯海拉明50mg肌注）；
4．如果持续低血压，可用血浆扩容；
5．支气管痉挛可用β2受体兴奋剂（如：间羟叔丁肾上腺素）或糖皮质激素（如：倍氯米松）气雾吸入；
6．预防性用糖皮质激素，防止迟发型过敏反应。
[注意事项] 左旋门冬酰胺酶皮内试验可出现假阳性或假阴性结果。
三． 紫杉醇
1．紫杉醇引起过敏反应的机理不详，可能是紫杉醇本身或赋形剂聚氧乙基蓖麻油引起过敏反应。
2．临床表现为Ｉ型过敏反应：支气管痉挛、喘息、焦虑、皮疹、血管水肿、低血压等。
[治疗原则]
为了预防及减少过敏反应，应在用紫杉醇前预防性给予皮质类固醇与抗组织胺药，且静脉滴注紫杉醇时应超过几小时。
[处方用药]
紫杉醇前预防性用药：
1．糖皮质激素：地塞米松20mg在应用紫杉醇前12小时及6小时口服；
2．组胺Ｈ1受体拮抗剂：苯海拉明50mg于用紫杉醇前半小时静注；
3．组胺Ｈ2受体拮抗剂：西米替丁300mg或雷尼替丁50mg于用紫杉醇前半小时静注。
[点评]
出现紫杉醇引起的过敏反应时，即予停用紫杉醇，同时予抗过敏处理（见左旋门冬酰胺酶过敏反应处理）。
[注意事项]
紫杉醇所致的过敏反应通常出现于第一、二次用药的头几分钟，即使是很少的剂量亦可引起过敏反应。
9.第十节 远期毒性[3] [16] [17] [18]
多数的抗癌药能够诱导机体突变，因此，医务工作者应严格遵守抗癌药的准备、使用、处理规则。
一．第二肿瘤的发生：理论与实践证明，抗癌药如烷化剂能够引起非肿瘤细胞DNA的持续性改变，受损的细胞通过自动修复机制，常常能够恢复，但DAN受损的细胞仍可能存活，并在某些环境下过度增生，形成肿瘤。随着化疗的发展，越来越多复杂的、强烈的化疗方案用于治疗肿瘤患者，改善了肿瘤患者的预后，使其生存期延长，但由化疗所致的第二肿瘤亦随之增加。如果同时合并放疗或联合用药，发生第二肿瘤的危险性增加。例如：用MOPP化疗的何杰金氏病患者，得白血病的机会较常人高50~100倍。
可致癌的抗癌药：
第一组（已证实致癌） 白消安、苯丁酸氮芥、环鳞酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲环亚硝脲、塞替哌、Treosulfan、Prednimustine、MOPP |
第二组A（很可能致癌） 阿霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、顺铂、二氯甲基二乙胺、甲基苄肼 |
第二组B（可能致癌） 重氮丝氨酸、博来霉素、氮烯咪胺、柔红霉素、丝裂霉素、链脲霉素 |
第三组（未归入一、二组的药物） 更生霉素、氟脲嘧啶、巯嘌呤、氨甲喋呤、长春碱类、ABVD |
二．不育
所有的烷化剂都能引起性腺功能障碍，例如：用甲基苄肼治疗后，男性患者出现精子缺乏、睾丸萎缩，而女性患者则出现卵巢衰竭、闭经，其严重程度与药物总剂量及患者年龄有关。用MOPP治疗的男性何杰金氏病患者，差不多都出现了不可逆的精子减少，而ABVD对精子生成的损伤较少。
三．致畸形
胚胎与胎儿的生长极易受抗癌药的毒性的影响，动物试验证实，这些药物能够引起动物胎儿的畸形。亦有孕期接受化疗的妇女产出畸形婴儿的报道。致畸的危险性在怀孕的头三个月最高。应劝告接受化疗的妇女避免怀孕，并在结束化疗后2年才能考虑生育。
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