患者男，73岁，因声嘶、咽部不适于2010年3月至浙江大学医学院附属二院就诊。患者4个月前出现持续性声音嘶哑，有咽部不适、痰阻感，不伴咽痛、发热，休息后症状改善不明显。喉内镜示左声带巨大新生物，临床以“喉肿瘤”收住入院。

体检及病理检查：喉外形无膨大，骨擦感骨擦音存在。间接喉镜下见左声带巨大白色新生物，表面尚平，基底光，突入声门，右声带光滑，双声带活动对称，无受限。双侧喉室，会厌粘膜梨状窝光滑。B超探及右侧颈部淋巴结肿大，左侧颈部未见明显肿大淋巴结。在全麻下行支撑喉镜显微镜下左声带肿物切除，术中见左声带巨大白色新生物，表面尚平，基底光，突入声门，术中予喉钳咬除肿物，修整创缘，电刀彻底止血。病理组织学特点：肿瘤细胞呈上皮样或梭形，异型性明显，具有大量毛细血管样或扩张的血管样腔隙，腔隙内有红细胞和中性白细胞，细胞无角化，细胞间无间桥，细胞呈乳头样或靴钉样向裂隙内突出，形成血管肉瘤样外观，局部肿瘤细胞呈实性片状分布，但细胞仍无明确角化，细胞间有较多空泡形成，部分空泡似乎在细胞内而不在细胞外。免疫组化显示异型细胞表达不同分子量的细胞角蛋白（pan-CK、CK5/6、和CK34βE12）和上皮膜抗原（EMA），但染色模式呈异质性，即肿瘤细胞表达强弱不同，部分肿瘤不表达。但P63蛋白染色显示阳性细胞数明显多于CK，并且阳性强度均匀。肿瘤细胞强表达波形蛋白(Vimentin)和P53蛋白，但不表达血管内皮标记CD31、CD34和8因子。肿瘤细胞表达IgA、IgM和IgG，其中IgA和IgM主要表达在血管瘤样区，但实性区表达显著减少，而IgG呈弥漫表达；肿瘤细胞不表达细胞粘附分子E-cadherin。人乳头状瘤病毒（HPV）和EB病毒（EBV）原位杂交均阴性。

病理诊断：假血管性鳞状细胞癌（pseudovascular squamous cell carcinoma, PSCC）

讨论：PSCC是鳞状细胞癌中的一种亚型，因棘层松解而形成血管肉瘤样区域，临床极为罕见，文献共报道约30例左右。PSCC的发生部位与普通鳞癌类似，主要发生在皮肤、肺和女性生殖道^[1-4]，但发生在喉的病例国内目前尚未见报道。由于肿瘤细胞棘层松解或粘液变性而形成腺样、血管瘤或血管肉瘤样改变^[1]。因而在不同的文献中PSCC也被称为假血管性腺样鳞形细胞癌^[2]、假血管肉瘤样鳞形细胞癌^[3]，部分PSCC被认为是腺样鳞形细胞癌^[4]。无论何种命名，均显示肿瘤的组织学特征呈假腺样或假血管样的腔隙，这与普通型鳞癌多形成实性癌巢不同。在皮肤肿瘤的WHO分类中，棘层松解型鳞癌与PSCC被分别列出^[5]，二者在组织学上有类似或相互重叠之处，具有共同的肿瘤学国际疾病分类编码（ICD-O，8075/3），可能后者是前者病变的进一步发展。在头颈部肿瘤的WHO分类中，棘层松解型鳞癌与PSCC被认为是同义词^[6]。但在组织学上PSCC更类似于血管肉瘤，而棘层松解型鳞癌更易误诊为腺鳞癌、腺样囊性癌或黏液表皮样癌。在以往国外文献中报道的发生在咽喉的病例仅具有腺样的特点，并不类似血管肉瘤^[7]。

在本例病变中，除少量表面上皮显示鳞状分化外，几乎所有肿瘤细胞不显示鳞状上皮的分化，细胞无角化，细胞间无间桥，细胞分布呈网状，并有较多异型的梭形细胞，类似肉瘤或肉瘤样癌。在网状分布的细胞区域和细胞间的空泡内，有较多外渗的红细胞，更酷似幼稚的血管内皮细胞形成的新生血管。但是，由于肿瘤间质内也具有真正的毛细血管，因此，如无免疫组化结果辅助，仅凭借HE切片很难做出PSCC的诊断，易误诊为血管肉瘤或其他软组织肉瘤。

尽管其组织学图像常产生误导而得出间叶来源肿瘤或血管肉瘤的初步诊断，但免疫组化标记能轻易地将其他肿瘤排除。肿瘤细胞一般均表达广谱CK，也常表达不同分子量的CK（CK5/6、34βE12、CAM5.2等）、P63蛋白和EMA，但是肿瘤细胞对血管内皮的标记（CD31、CD34和8因子）均不表达，也不表达其他肌源性或神经源性标记。因此，根据免疫表型特点，PSCC的诊断并不困难。但是，我们观察到PSCC在表达不同分子量的CK时，常呈现异质性的表达，即同一区域内肿瘤细胞表达强度不同，而某些肿瘤细胞出现失表达，在肿瘤的假血管区细胞的表达强度要明显弱于实性区细胞，这个特点可能提示肿瘤细胞在CK分化中的异质性；但P63蛋白染色则无此特点，阳性细胞数量显著多于CK染色的细胞数，并且染色强度均匀。Vimentin染色显示均匀的强染色，而正常表面鳞状上皮则阴性，提示该肿瘤分化较差。

关于PSCC发生的原因目前并不明确，在WHO头颈部肿瘤分类中称本病为棘层松解性鳞状细胞癌，肿瘤性鳞状细胞由于棘层细胞间连接消失，使棘层细胞失去彼此连接、细胞间隙增大，出现裂隙或网状结构。文献认为棘层松解与肿瘤细胞失表达细胞粘附分子E-cadherin有关^[8,9]，导致细胞间粘附性下降。为了证实这个观点，该病例进行了E-cadherin免疫染色，并用普通类型的浸润性喉鳞状细胞癌做对照。结果显示所有肿瘤细胞均不表达E-cadherin，但与之对照，肿瘤表面正常黏膜上皮显示阳性，另外普通型的喉浸润性鳞状细胞癌也表达E-cadherin，提示PSCC可能在蛋白水平存在E-cadherin缺失，这种分子生物学改变可能是引起PSCC独特组织学特点以及侵袭性生物学行为的因素之一。但是，这种变化是否与染色体16q22上E-cadherin基因缺失有关尚需进一步的研究。近年来，关于上皮-间叶转化（EMT）的概念正在得到研究者的重视。Weinberg^[10]等把EMT分为三种亚型，其中第三型EMT与癌的进展和转移相关，上皮性肿瘤形态学表现为低分化，丢失E-cadherin的表达，而间叶细胞标记表达升高。本例病变肿瘤细胞不表达E-cadherin，强表达Vimentin，不同程度地表达EMA、CK-pan、CK5/6和CK34βE12，但作为自身内对照的正常鳞状上皮表达则相反，这种不同的表达模式是否可作为EMT的一种表现形式值得探讨。

另外，在皮肤的良性棘层松解性病变中（如天疱疮），棘层松解的原因是钙粘附蛋白与自身抗体形成免疫复合物，导致蛋白水解酶的释放引起棘层松解。为证实PSCC是否也存在自身免疫反应，该病例检测了免疫球蛋白IgG、IgA和IgM的表达。结果显示肿瘤细胞均表达IgG、IgA和IgM，其中IgA和IgM主要表达在血管瘤样区，但实性区表达显著减弱，IgG表达较弥漫。是否在PSCC中也存在与天疱疮类似的机制导致鳞状上皮棘层松解，仍需要更多的研究观察。

对该病例的形态学观察发现，在细胞密集的实性区有较多空泡形成，部分细胞呈印戒样，似乎空泡位于细胞内。某些细胞空泡内有红细胞，类似新生的血管内皮细胞。由于鳞状上皮并不具备吞噬功能，对于有红细胞的空泡我们认为属于细胞间的空隙伴有外渗的红细胞；是否部分空泡位于细胞内，属于细胞水肿导致的气球样变性？由于棘细胞的空泡样改变常见于病毒感染，上呼吸道肿瘤常与HPV或EBV感染相关，本例进行了HPV和EBV原位杂交检测，结果显示HPV和EBV均为阴性，提示本例PSCC尽管发生在上呼吸道，但与HPV和EBV病毒感染无关。早期报道的PSCC由于发生在皮肤或头面部，考虑可能与日光照射有关，后来文献报道该肿瘤可发生在全身各处。外文文献中均未检测HPV和EBV感染状况，国内报道1例阴茎的PSCC中HPV也为阴性^[11]，结合本病例HPV和EBV检测结果，可能该病变与疣状鳞状细胞癌、鼻咽癌等肿瘤的发病机制不同，与病毒感染无关。细胞出现的空泡可能仍为细胞连接间的松解，而不是病毒感染后的气球样变性。

PSCC属于一种低分化的鳞癌，文献显示其预后比普通的鳞癌差，往往早期即发生转移，并且在切除后有较高的复发率。因此，了解PSCC的病理特点和生物学行为，对这种类型鳞癌早期诊断和处理具有一定意义。本例患者在明确病理诊断后由于年龄大而放弃扩大切除，肿瘤在病变切除3个月后复发，因呼吸困难再来我院行半喉切除，B超探及双侧颈淋巴结肿大，肿瘤呈外生浸润性生长，病理形态与第一次肿瘤形态相似，但肿瘤缺乏与表面上皮的移行过程，黏膜表面为正常的鳞状上皮，肿瘤生长在黏膜下方并浸润至甲状软骨，肿瘤细胞有广泛坏死，但其形态仍酷似血管肉瘤。

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