十一、移植肾的病理变化
    在器官移植的医学领域里，肾移植开展比较广泛，而且成功率较高。移植肾的成活与否，受多种因素影响，排斥反应是导致移植肾衰竭的常见原因，其他原因包括：肾小管坏死、感染、血管阻塞、下尿路梗阻、肾小球疾病复发或再发( denovo)以及治疗药物的毒性反应等。所以对移植肾的病理检查主要解决两个问题：①移植肾的功能不良或衰竭是由于排斥反应还是由其他原因引起。②若存在排斥反应，属于哪一型，能否治疗。
    移植肾的排斥反应的病理变化多年来一直延用经典分类，1991年一些病理学家、肾脏病学家和器官移植专家在加拿大Banff共同规范了器官移植的排斥反应的诊断标准，形成了Banff分类1921。
    （一）排斥反应
    受肾者针对供肾的不相同的组织相容性抗原，所产生的免疫性损伤，称排斥反应或排异反应( rejection)。根据临床表现、病理形态及发生机制，分为以下类型：
    1．超急排斥反应( hyperacute rejection)：超急排斥反应发生于移植肾的血流沟通后数分钟至数小时，偶见发生于24小时者，所以又称即刻性排斥反应。属于不可逆的急性体液性排斥反应。临床表现为无尿或由少尿突然变为无尿。超急排斥反应发生后，若不迅速摘除移植肾，患者的移植肾部位出现剧烈疼痛，血压升高，血肌酐持续上升以及出现高热寒战等反应。
    【大体】  可见出现超急排斥反应的移植肾由红润迅速变为暗红或青紫，遍布出血灶，质地柔软，体积逐渐肿大甚至破裂，有时病变可延续到肾盂、输尿管乃至膀胱吻合口。
    【光镜】  早期病变的肾小球和肾小管周围的毛细血管内有大量中性粒细胞聚积。后期病变则见肾小球内、肾小管周围以及肾间质的毛细血管和不同口径的小血管内，有大量纤维素和血小板沉积而形成的小血栓，有的血管壁出现纤维素样坏死，有的则见广泛出血或肾梗死（图10-76）。
         图10-76超急排斥反应
      肾小球和‘肾间质的毛细血管微血栓形成( HE x200)
    【免疫病理】  小血管内和血管壁有纤维素沉积，IgG、IgM和C，呈线状沿血管壁沉积。
    【电镜】  毛细血管和小血管内皮细胞肿胀、变性及剥脱，血小板凝聚，纤维素沉积，基底膜疏松肿胀乃至断裂。
    超急排斥反应的发生是由于受肾者体内预先有抗供肾者的HLA抗体的存在，主要靶细胞为血管内皮细胞。多见于反复输血、长期血液透析、多次妊娠、多次接受肾移植的患者。
    2．加速性排斥反应  加速性排斥反应( accelerated。ejection)又称严重急性排斥反应、早期移植肾衰竭、延缓性超急排斥反应、急性暴发性排斥反应以及倾向于血凝的急性排斥反应。临床表现、病变特点和发生机制与超急排斥反应相同，只是发生时间较超急排斥反应晚，约在移植术后1个月左右，有的发生于术后数月乃至数年。
    3．急性排斥反应( acute rejection)  可发生于移植术7天以后的任何时间，以术后1个月最多见。患者体温升高，全身不适，移植肾区肿胀和疼痛，血压升高，尿量减少。
    大体见肾充血水肿，体积增大，质脆，常有点状出血，呈“蚤咬肾”，出血严重者呈现“大红肾”，水肿及细胞浸润明显者呈现“大白肾”。
    依其发病机制和光镜特点，分为两型：
    (1)急性细胞性排斥反应(acute cellular rejection)：又称急性间质性排斥反应和急性可复性排斥反应。
    【光镜】  肾间质水肿伴有小圆形细胞浸润。浸润的细胞以间质小血管周围最明显，淋巴细胞可穿透肾小管基底膜浸润于肾小管壁，称肾小管炎( tubulitis)，使‘肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落并形成细胞管型及细胞碎屑管型，严重者使尿液外溢而加重肾间质水肿。肾小球病变不明显，仅可见少数小圆形细胞浸润（图10 -77）。
   【免疫病理及电镜】  无免疫球蛋白及补体出现，小圆形细胞主要为CD8阳性的T淋巴细胞和免疫母细胞，
    图10-77  急性细胞性排斥反应
肾间质多数淋巴样细胞浸润，肾小管炎( HE×200)
伴有多少不等的CD3和CD4淋巴细胞。CD8细胞愈多，治疗效果愈差。
    急性细胞性排斥反应以细胞免疫反应为主，应用免疫抑制剂可以控制，是可逆性排斥反应。
    (2)急性血管性排斥反应（acute vascular rejection）：
    【光镜】入球小动脉及小叶间动脉的管壁水肿，内皮细胞增生、肿胀、空泡变性及脱落（图10-78）。血管壁特别是内皮下有淋巴细胞、单核巨噬细胞和免疫母细胞浸润。严重者出现血栓及血管壁的纤维素样坏死。肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，并可见微血栓。肾小管上皮细胞变性并可出现灶状坏死。肾间质出血水肿。
      图10-78  急性血管性排斥反应
   小动脉内膜水肿，淋巴样细胞浸润，内皮细胞脱落( HE x200)
    【免疫病理】  显示C3、纤维素以及多少不等的免疫球蛋白在小血管壁和肾小球沉积。
    【电镜】  小血管内皮细胞肿胀变性，内皮下间隙增宽，有纤维素及血小板碎片沉积。
    急性血管性排斥反应以体液免疫反应为主，治疗效果较细胞性排斥反应差。
    急性细胞性排斥反应与血管性排斥反应可同时出现，称为急性混合性排斥反应。
    4．慢性排斥反应( chronic reject，on)  发生于肾移植术后的数月至数年，可以是反复发作的急性排斥反应的后果，也可独立发生。发生呈潜隐性，发展缓慢，临床表现为移植肾的功能逐渐减退，并有蛋白尿及高血压。是一种不可逆的排斥反应。
    慢性排斥反应的肾，大体可表现为苍白硬韧，体积缩小，皮质变薄。光镜、免疫病理及电镜表现为3种类型：
    (1)闭塞性血管炎型：小动脉和细动脉乃至叶间动脉和弓状动脉内膜增生，使内膜呈同心圆状或葱皮状纤维组织增生，弹力膜断裂，管腔狭窄或闭塞（图10-79）。肾实质缺血性萎缩。免疫病理显示血管壁有免疫球蛋白沉积。
(2)移植性肾小球病：肾小球毛细血管壁皱缩，血
      图10-79慢性血管性排斥反应
      小动脉内膜葱皮状增厚，管腔狭窄( PASM×200)
管腔塌陷，基底膜增厚，系膜基质增多乃至硬化。免疫病理可见IgG、IgM及C3沿毛细血管壁呈颗粒状或线状沉积。电镜下可见毛细血管基底膜内疏松层增厚，并有电子致密颗粒。
    (3)肾间质硬化型：主要为局灶和弥漫性间质纤维化，伴有淋巴细胞浸润。上述3种类型可同时混杂存在。
    慢性排斥反应以体液免疫为主，细胞免疫也有参与。
    （二）肾移植排斥反应治疗的合并症
    目前，肾移植排斥反应治疗以免疫抑制为主要手段，所用药物包括肾上腺皮质激素、环孢霉素、FK506、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞抗体、骁悉、OKT3等。这些药物的毒副作用可导致移植肾的损伤，常见如下：
    1．环孢霉素肾病和FK506的肾毒性-”  环孢霉素用于治疗排斥反应的历史较久，对其毒副作用认识较清楚，有环孢霉素肾病（cyclosporine nephrol）adw）之称，FX506的肾毒性与之相似。
    (1)功能性毒性反应：主要表现为急性肾功能减退，缺乏特殊的形态学表现，显示肾小管上皮细胞空泡变性及肾间质淤血水肿。
    (2)肾小管中毒性损伤：肾功能减退，肾小管上皮细胞严重的空泡变性、颗粒变性、滴状变性、灶状钙化乃至肾小管坏死。电镜显示细胞内巨线粒体形成。
    (3)慢性肾中毒性肾损伤：常出现于用药半年至一年以后，与用量无明显关系。可见肾小动脉和细动脉玻璃样变性，偶见小血管微血栓形成，较大动脉内膜水肿，管壁平滑肌细胞空泡变性。局灶性肾间质纤维化。
    2．感染由于大量免疫抑制药物的应用，导致患者处于继发性免疫低下状态，多种病原体均可侵入，尤以难以治疗的巨细胞包涵体病毒、霉菌和一些细菌感染较常见。
    3．移植后淋巴细胞增生异常有时单一的B淋巴细胞弥漫地浸润于肾间质，而肾小管炎不明显，与急性细胞性排斥反应不同，而且常显示EB病毒阳性；有的则出现B细胞性淋巴瘤。
    （三）移植肾的肾病复发
    肾移植是治疗终末期肾的有效方法，有时导致终末期肾的病因仍可作用于移植肾，导致旧病复发。其中局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病、抗基底膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、糖尿病肾小球硬化症、狼疮性肾炎、溶血性尿毒症综合征、紫癜性肾炎、草酸盐沉积病、胱胺酸病、淀粉样变性肾病等较易复发。
    （四）移植肾的肾病再发
    移植肾发生了与导致终末期肾的病因不同的新的肾疾病，称移植肾的再发性肾病( De Novo Disease in RenalTransplants)。多见于再发的膜性肾病、IgA肾病、微小病变性肾小球病、局灶节段性肾小球硬化症、抗基底膜性肾小球肾炎、肾小管和肾间质疾病等。