四、组织细胞的增生和肿瘤
    组织细胞的肿瘤诊断必须非常谨慎，首先因为它非常
  少见[估计只占淋巴结肿瘤的1%]，而且很容易和其他
  的肿瘤相混淆，尤其对一些在病变中可以出现大量反应性
  组织细胞的非霍奇金淋巴瘤类型不熟悉时[富于T细胞
  的B细胞淋巴瘤和淋巴上皮样细胞淋巴瘤是其中的典型
  代表，霍奇金淋巴瘤淋巴细胞为主型中也可存在大量反应
  性组织细胞]。对过去文献报道的网状／组织细胞肿瘤存
  在着许多认识上的错误，需要以今天对非霍奇金淋巴瘤的
  认识来重新审视，其中大部分都不是组织细胞的肿瘤
  （表14 -11）。
    表14-11对非霍奇金淋巴瘤诊断的变化
    过去的诊断    现在的考虑
    组织细胞性淋巴瘤，结弥漫性大B细胞淋巴瘤，
    节性／弥漫性    滤泡性淋巴瘤，三级外周T
    细胞淋巴瘤
    组织细胞性髓性网状细  噬血细胞综合征[ HPS]
    胞增生症或恶性组织细
    胞增生症
    恶性组织细胞增生症    间变性大细胞淋巴瘤
    肠恶性网状细胞增生症  肠病型T细胞淋巴瘤
    组织细胞性吞噬细胞性皮下脂膜炎样T细胞淋巴
    脂膜炎    瘤伴有噬血细胞综合征
    由于它的罕见所以文献中积累的病例太少，它的发病
    率、是否存在地理分布的差别等流行病学资料都不清楚。
    当前组织细胞肿瘤的诊断在相当程度上是一种“除外诊
    断”。
    （一）组织细胞肉瘤和恶性组织细胞增生症
    七十年代认识到“淋巴细胞转化”以后，现知以前
    所谓的“网状细胞肉瘤”及“组织细胞性淋巴”中的大
    部分皆系淋巴细胞来源，而不是来自单核巨噬细胞系统。
    它们实际上是免疫母细胞瘤或大无裂生发中心细胞淋巴瘤
    等。真正从组织细胞发生的肿瘤是极其少见的，70年代
    初Lukes等1192例淋巴瘤的分析统计中只有四例，占
    3 010。现在看来其发病率仍然是很低的，尤其与淋巴瘤相
    比较只是凤毛麟角。
    恶性组织细胞增生症和组织细胞肉瘤（“真性组织细
    胞淋巴瘤”）都是单核巨噬细胞系统的恶性肿瘤，在临床
    和病理方面有所重叠故一并进行论述。恶性组织细胞增生
    症，简称“恶组”，指组织细胞自发病起就系统性地恶性
    肿瘤性增生；而组织细胞肉瘤是一种局限性肿瘤，虽然及
    至后期也可能发展为播散性疾病。过去文献中曾用“真
    性组织细胞淋巴瘤”的名称，实则它并非淋巴细胞来源，
故称为“组织细胞淋巴瘤”是不确当的。
    瘤细胞体现了吞噬细胞性组织细胞的特点，而且具有
明确的恶性特征。因此，它不同于吞噬功能不活跃的几种
网状细胞肉瘤（如交指状齿突细胞肉瘤、滤泡齿突细胞
肉瘤、郎格汉斯细胞肉瘤），也不是伴随于病毒等感染的
嗜血细胞综合征，后者的组织细胞是反应性的，因此细胞
学是良性的。
    瘤细胞体积属于“大细胞”，直径可达50微米。胞
浆丰富。核常分叶或多核，空泡状，染色质细网状，具有
显著的核仁。吞噬红细胞是常规染色切片中最容易注意到
的现象，但在其他肿瘤（如T淋巴母细胞瘤、其他T细
胞淋巴瘤、甚至上皮性肿瘤）均可出现，甚至可见于众
多的反应性病变[如伴随于病毒、细菌、结核等感染]，
因此它单独不能成为确立单核巨噬细胞肿瘤的根据。
    诊断的确立还有赖于细胞化学。受fluoride抑制的非
特异酯酶阳性、粒细胞抗fluoride酯酶(+)、酒石酸敏
感性酸性磷酸酶(+)、beta（一）glucuronidase(+)
等。均表现为胞浆弥漫性阳性（T细胞淋巴瘤也阳性，但
表现为胞浆内穿凿状阳性或核周阳性）。碱性磷酸酶
（一）、氯乙醯酯酶（一）、过氧化酶（一）或弱阳性。过
去曾认为一些酶标志，如溶菌酶( lysozyme)、抗胰蛋白
酶( y-AT)、抗糜胰蛋白酶（7-ACT）等对组织细胞具有
特征性。通过20世纪八十年代前期的工作证明淋巴细胞
经激活后这些标志也能出现。溶菌酶亦存在于非吞噬性组
织细胞，此外还存在于粒细胞、潘氏细胞( Paneth cell)、
唾腺和气管腺体的浆液细胞、肺泡上皮细胞、肾近端曲管
等及其肿瘤。alpha抗胰蛋白酶结合于溶酶体，因此上述
这些细胞也都阳性。
    【电镜】胞浆内可见初级溶酶体、吞噬溶酶体、和
残余体等，这些均有助于诊断。
    【免疫组化】  单核巨噬细胞对许多单克隆抗体呈阳
性反应，如CD4、CDllc、CD13、CD25、CD68(Kpl)
等，但其中只有CD68比较具有特异性。众所周知，辅助
T细胞CD4阳性，CDllc在毛细胞白血病阳性，CD13在
粒细胞阳性，CD25在B/T细胞皆可阳性；即使CD68在
毛细胞白血病也阳性。因此，诊断时必须首先严格地除外
T/B细胞淋巴瘤。
    1．组织细胞肉瘤[曾用名：“网状细胞肉瘤”、“真
性组织细胞性淋巴瘤”]  形态上和大细胞淋巴瘤无法区
别。常累及皮肤和胃肠道。标志显示T/B淋巴细胞阴性、
CD68阳性、个别病例CD30也阳性。、基因研究表明免疫
球蛋白轻链／重链基因和T细胞受体基因都呈胚系状态。
    2．恶性组织细胞增生症( malignant histiocytosis MH)
    【临床要点】  可发生于各年龄组。症状严重，持续
“干烧”（无汗高热）不退，体征无特殊，血象白细胞不
高，其他化验检查亦无特殊异常。常常经过内科鉴别诊断
除外感染和传染病后密切随诊观察，发现肿大淋巴结而作
活检或作骨髓检查从而获得诊断：预后极坏。
    【病理所见】  累及器官以淋巴结为首，其他依次为
肝窦、脾红髓、皮肤、骨髓、软组织、消化道等。淋巴结
病变往往起始于淋巴窦，淋巴窦内充满瘤细胞而高度扩
张，随后淋巴结结构逐渐破坏消失。骨病变形成局部或广
泛的溶骨性破坏：骨髓累及严重的话可导致白血病，它与
急性单核细胞性白血病难于区别。皮肤病变表现为单发或
多发结节，更广泛的话可表现为丘疹或结节性皮疹。镜下
在真皮和皮下脂肪内非黏附性细胞浸润。一般在真皮浅层
有一豁免带，不侵犯表皮（如受侵犯则T细胞淋巴瘤可
能性较大）。胃肠道的病变常常是疾病系统化的一部分。
可发生于小肠或大肠，单发或多发。黏膜因肿瘤浸润而增
厚至瘤块形成。可伴有梗阻及出血，与肠病伴随T细胞淋
巴瘤相似。
    【鉴别诊断】  ①急性单核细胞白血病。它相当于骨
髓的单核母细胞的肿瘤[向单核巨噬细胞分化]，主要累
及骨髓和末梢血。而恶性组织细胞增生症和组织细胞肉瘤
则倾向于向组织细胞分化，但是仍保留了一定程度的循环
能力，故往往在淋巴网状组织中广泛播散。组织细胞肉瘤
则相当于组织里的固定组织细胞，因而形成局限性肿瘤。
从形态和组化等方面看瘤细胞有其相似之处，但单核细胞
白血病血清溶菌酶升高，这不见于恶性组织细胞增生症。
骨髓和末梢血中一般也见不到噬血细胞现象，贫血和血小
板缺乏症亦较常见。②伴随于感染和肿瘤的“噬血细胞
综合征”。淋巴窦可高度扩张。脾增大，可达1000克。骨
髓、肝窦都显示著明的组织细胞增生。所以很容易诊断为
恶性组织细胞增生症。鉴别的要点在于这些组织细胞缺乏
恶性的特征。③累及淋巴窦的淋巴瘤。如间变性大细胞淋
巴瘤和S-100蛋白阳性窦内大细胞淋巴瘤，累及淋巴窦是
它们的特点。④组织细胞的良性疾病。a窦组织细胞增生
伴有大块淋巴结肿大。淋巴窦显著扩张但淋巴结结构是完
整的，而且本病的组织细胞是良性的；还具有特征性的
“细胞穿人”现象[ emperipolesis]。文献中曾有过极个别
“恶性窦组织细胞增生伴有大块淋巴结肿大”的报告。间
变的组织细胞核呈多形性，伴有多数核分裂，“细胞穿
入”仍是这些细胞的特征，并且除累及窦外还浸润淋巴
结的实质。b组织细胞性坏死性淋巴结炎。
    （二）郎格汉斯细胞组织细胞增生症
    组织细胞增生症X的发生率为百万分之五。主要发
生在儿童和青年，男性多于女性[3.7：1]：一般是局部
过程，预后良好。成人发生于肺的LCH常常伴有吸烟及
大麻史。
    大多数单灶累及[孤立性嗜酸性肉芽肿]，发生在骨
[颅骨、股骨、盆骨、肋骨]、淋巴结、皮肤、肺等。一
部分多灶单系统累及[ Hand-Schuller-Christian病]，常见
于骨。还有部分病例多灶多系统累及[ Letterer-Siwe病]，
发生于骨、皮肤、肝、脾和淋巴结。上述三种情况发病年
龄递减。“单灶累及”发生于大的儿童和成人。多灶单系
统累及发生于年轻儿童，呈多发性骨的破坏性病变伴有邻
近的软组织肿块。常累及颅骨伴有突眼、隐性糖尿及牙齿
脱落。多灶多系统累及见于婴儿，表现为发热、皮肤病
变、肝脾淋巴结肿大、骨病变、全血细胞减少。
    【病理所见】  电镜下在郎格汉斯细胞胞浆内可见Bir-
beck颗粒[网球拍形，长200~ 400纳米，粗33纳米]，
数量多少不等。在早期病变一般较多。其他改变详见
“非肿瘤性淋巴结肿大”。免疫组化显示CDla和Sl00阳
性。CD45、CD68及溶菌酶弱阳性。B细胞及T细胞标
志、CD30、粒细胞过氧化酶、CD34、EMA皆阴性。Ki67
在2%~ 25%的郎格汉斯细胞阳性。
    预后和细胞的非典型性并无明显关系，除非具有显著
的肿瘤性特征，它随累及的广泛程度而定。在多器官累及
的病例如果有骨的多发病变则是预后良好的标志，反之如
果不存在骨的病变则预后不良。成人的肺孤立性LCH在
戒烟后常自发性消退或维持稳定，只有一小部分进展为纤
维化和蜂窝肺。
    恶性组织细胞增生症可发生在儿童，亦有老年患者的
报告。瘤细胞胞浆丰富，无吞噬现象：电镜下很容易找到
Birbeck颗粒。在皮肤和内脏形成结节，并可发展成白血
相。
    LCH可伴随于淋巴瘤及急性淋巴母细胞白血病。
    肿瘤性郎格汉斯细胞在形态上和免疫表型方面都和非
瘤性的郎格汉斯细胞相似，所以其细胞来源可能就是位于
上皮里的郎格汉斯细胞。但是两者还不完全相同，例如正
常郎格汉斯细胞胎盘碱性磷酸酶是阴性的，而本病的郎格
汉斯细胞呈阳性。
    遗传学研究表明本病中的郎格汉斯细胞都具有性联单
克隆性雄激素受体基因。免疫球蛋白重链基因和T细胞受
体B、6、和^y基因都处于胚系状态。
    （三）郎格汉斯细胞肉瘤
    郎格汉斯细胞肉瘤[ Langerhans cell sarcoma，LCS)‘”1
是具有明显恶性特征的郎格汉斯细胞的肿瘤性增生，它可
从恶性LCH演变而来，也可直接发生。
    如果以瘤细胞胞浆内有无Birbeck颗粒为标准，文献
中确定无疑的郎格汉斯细胞肉瘤只有一例。如果诊断标准
不如此严格，只基于CDla+、S-100+．HLA-DR+和
ATPase+则曾有数例报道，但毕竟还是极少见的，而且与
E述组织细胞肉瘤可能有所重叠。从散在的病例来看，此
瘤可发生在成年，亦可见于儿童，平均年龄41岁。女性
较多。
    它以多器官[淋巴结、肝、脾、肺、骨]累及为特
征。瘤细胞呈明显的恶性特征，核分裂多，核仁著明。核
沟总能在一些细胞找到，这是提示此诊断的重要线索。免
疫表型和电镜特点同LCH。病程侵袭，预后不良。
    （四）滤泡齿突细胞肉瘤／瘤
    滤泡齿突细胞肉瘤／瘤( Follicular dendritic cell sarco-
ma/tumor)。  由于这种肿瘤在细胞学和临床上具
有较大的差异，故以“肉瘤／瘤”来命名。本瘤既往曾称
“齿突网状细胞肉瘤”。极为少见，就仅十余例的报告来
看。年龄分布甚宽，两性发病无差异。在精神分裂症长期
}台疗的患者似乎发生率较高。位于淋巴结者约占1／2至
1/3。其中以颈淋巴结为首，腋下、纵隔、肠系膜和腹膜
后淋巴结也都有报告。结外部位如扁桃体、脾、口腔、胃
肠、肝、软组织、皮肤甚至乳腺都能发生。一般只表现为
…个无痛性缓慢增长的肿块，无全身症状。本瘤恶性度
低，和低恶软组织肉瘤相当。
    病理所见：大体上肿瘤境界清楚，实性。切面棕灰
色。瘤细胞呈卵圆形和梭形，成片或灶状或卷窝状排列而
与脑膜瘤相似。胞浆丰富、浅染，核卵圆形，染色质细，
核仁小。偶见和Warthin-Finkeldy相似的巨细胞。常常可
见残存淋巴组织存在。瘤组织中散在淋巴细胞。有时可见
和胸腺瘤相似的囊肿。免疫组化显示CD21、CD35、CD23
阳性。Vim/desmoplakin/fascin等也常阳性。S-100的结果
不恒定。超微结构可见长而复杂的细胞突起，互相联结，
往往能找到桥粒。免疫球蛋白轻／重链和TCR基因呈胚系
状态（图14-68）。
    图14-68滤泡齿突细胞肉瘤
瘤细胞呈梭形，卷窝状排列，可见瘤巨细胞
    肿瘤与周围正常淋巴组织常常分界清楚，而且带有巢
的倾向，故易误认为转移癌。约l Oc7e~200/0病例伴随
Castleman病，常为透明血管型，可两者同时发生或本瘤
发生在Castleman病之后。Castleman病的焚毁滤泡生发中
心内的滤泡齿突细胞有时增生活跃，核仁著明，与滤泡齿
突细胞肉瘤可很相像。有可能通过增生、异常增生而演化
成肿瘤。
    病因不清，有些和EBV有关，因为在几乎所有瘤细
胞中发现有EBV编码的RNA[EBER]存在。
    （五）交指状齿突细胞肉瘤／瘤
    交指状齿突细胞肉瘤／瘤(interdigitating dendritic cell
sarcoma/tumor)‘”，”1因为瘤细胞形态和临床行为具有不同
  的变异程度，故可称为“肉瘤”或“瘤”。既往曾称“指
  突网状细胞肉瘤”。本瘤比滤泡齿突细胞肉瘤更为少见。
  就目前十分有限的材料来看都是成人，两性无区别。主要
  发生在淋巴结，其他如皮肤、肠、软组织、及肝脾都有过
  报告。
    大体上质地坚实，常分叶状。它有两种形态。细胞形
  态与滤泡齿突细胞肉瘤相似，瘤细胞呈梭形、圆形或卵圆
  形，或多边形连接成片、成束或卷窝。胞浆丰富，核膜
  薄，核仁小或不明显，染色质分散。核有深切迹。肿瘤内
  大量淋巴细胞浸润，多数为T细胞，少数为B细胞，多
  围绕在血管周围形成套袖。免疫组化显示S-100阳性、
  Vim阳性。某些组织细胞标志CD68、溶菌酶可弱阳性。
  CD45阳性，CDla、CD21、CD35、CD34、粒细胞过氧化
  酶，T/B细胞标志、CD30、EMA、角蛋白等皆阴性。免
  疫球蛋白重链基因及T细胞受体p、8、和1基因均为胚
  系状态。电镜下可见大量交指状突起，伸向周围的淋巴细
  胞和其他的交指状齿突细胞，看不到Birbeck颗粒和桥粒。
  多数病例恶性度高，常在一年内死亡。
    （六）非特异性齿突细胞肉瘤
    非特异性齿突细胞肉瘤( Dendritic cell sarcoma,  not
  otherwise specified)此诊断用于对上述几种肿瘤在形态上
  和免疫表型方面都不符合的一部分肿瘤，所以这实际上是
  一个“除外诊断”。随着各个指标的深入运用，“非特异
  性齿突细胞肉瘤”将越来越少。
    （七）成纤维细胞性网状细胞肉瘤
    成纤维细胞性网状细胞肉瘤[ Fibroblastic reticular cell
 sarcoma)在淋巴结里此细胞分布在毛细m管后小静脉周
围。它不是属于造血组织[骨髓]来源而来自间叶组织，
因此它的肿瘤不包括在淋巴造血组织肿瘤的分类中，但是
在和滤泡齿突细胞肉瘤和交指状齿突细胞肉瘤等作鉴别诊
断时还应该列入考虑的范围之中。
    瘤细胞表达肌成纤维细胞的特点，ViIU、平滑肌actin
阳性，ciesmin、Ⅷ因子也往往阳性。但是和滤泡齿突肉瘤
及交指状齿突细胞肉瘤不同CD21、CD35和S-100蛋白阴
性。