二、MEN 2型
    MEN 2型分为2A和2B，MEN2是由RET基因( lOqll.2)种系突变所致。
    （一）MEN 2A型
    主要病变为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤或增生。1961年Sipple发现甲状腺髓样癌病人中嗜铬细胞瘤的发病率较一般人群高14倍. 1962年Cushman首先注意到此综合征的家族性，他报道一家族患有甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。1968年Steiner等提出了MEN 2型( MEN 2A)这一名称以区别于MEN l型(MEN- l).甲状腺髓样癌是MEN 2A的标志，所有受累家族均有甲状腺髓样癌. 50%的家族以嗜铬细胞瘤为主要症状。 40%-80%病人进行甲状旁腺探查可查见腺瘤或增生，但仅一小部分出现高血钙症。 MEN 2A的嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤多数为多发中心，而且肿瘤发生前有C细胞和肾上腺髓质增生。MEN 2A亦为常染色体显性突变。
    1．甲状腺髓样癌  甲状腺髓样癌除分泌降钙素外还能分泌其他生物活性物质和酶如L-多巴脱羧酶、Kataca—lein（一种从降钙素前身裂解下来的非降钙素肽）、CEA、5-羟色胺、前列腺素、ACTH、组织胺酶和P物质等。甲状腺髓样癌引起的死亡主要是肿瘤广泛扩散所致。
    2.嗜铬细胞瘤  MEN 2A病人的嗜铬细胞瘤60%-70%为双侧性，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见。MEN 2A嗜铬细胞瘤发生前常有双侧肾上髓质增生，弥漫增生的髓质伸展至肾上腺的体、尾部和两翼，使该处皮髓质比例下降。MEN 2A嗜铬细胞瘤所产生的临床症状亦随病人而异，有的症状典型而且严重。有的则很轻甚至无症状。
    3．甲状旁腺功能亢进Ⅻ区2A病人伴甲状旁腺增生者50%-70%血钙正常而且血内PTH水平亦正常，所以不少如MEN 2A病人的甲状旁腺病变是在作甲状腺髓样癌手术时才发现。MEN 2A甲状旁腺增生有人认为是降钙素刺激的结果．但MEN 2A病人亦有只有髓样癌而无甲状旁腺增生或腺瘤者。
    （二）MEN 2B型
    MEN 2B型  主要病变为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏摸神经瘤和胃肠道神经节瘤．Marfanoid体型和／或有髓角膜神经纤维(medullated corneal nerve fiber)。病人有典型的脸部和骨骼改变。MEN 2B虽然亦是常染色体显性遗传，但约半数病人无家族史．这可能代表一种新的突变。
    1．甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤  MEN 2B甲状腺髓样癌常在儿童或青少年时发生，而MEN 2A甲状腺髓样癌则好发于中老年。有报道MEN 2B甲状腺髓样癌年龄最小的病人为15个月。一个3岁凡童的髓样癌诊断时已发生转移.病人平均年龄20岁.MEN 2B甲状腺C细胞增生较MEN 2A少见. MEN 2B的嗜鲁细胞瘤的发病率与MEN2A同。由于MEN 2B甲状腺髓样癌恶性度高，所以因嗜铬细胞瘤死亡者少。
    2. 黏膜神经瘤和胃肠道神经节瘤  主要累及唇和舌，其他部位有颊、龈、鼻、结合囊和喉黏膜，亦可发生于消化道、胰、阑尾和胆囊等处。肿瘤呈黄白色或粉色结节，病人唇增大、外翻、嘴唇张开，形成典型的MEN 2B型脸．睑板的神经瘤使眼睑增厚。结节状和外翻。胃肠道神经节瘤由黏膜下层和肌内神经丛中增生的神经节细胞和雪旺细胞构成。主要症状为便秘，有时可合并毒性巨结肠和结肠憩室等。如累及食管和胃则可出现吞咽困难、呕吐和胃内容滞留等。
    3．肌肉骨骼异常  病人可呈Marfan样虚弱体型，细长指（趾）、关节松弛、高的弓形腭、臂距增大、鸡胸或凹陷胸、脊柱侧凸、弓形足或畸形足等。
    MEN l和2可重叠，例如病人有嗜铬细胞瘤或甲状腺髓样癌同时又有类癌，有的病人患垂体腺瘤（肢端巨大症）和嗜铬细胞瘤，有的患垂体腺瘤、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。这些重叠病例无常染色体显性遗传的迹象。
    近年发现一些病人患嗜铬细胞瘤和无功能胰腺内分泌肿瘤。这类病人有常染色体显性突变迹象，病人年龄都较年轻。嗜铬细胞瘤和胰腺肿瘤都为多发中心，这类病人称MEN混合型.
    【遗传学】  MEN 1基因位于染色体llq13. MEN l基因含10个外显子，编码蛋白menin（610氨基酸）。Menin是一个核蛋白，它调节细胞周期：lMenin在细胞内的位置取决于细胞周期，问期时位于核内，细胞分裂后立即转移至胞浆内，MEN l型病人的大多数肿瘤均有llq13的LOH。MEN 2是由于砌汀原癌基因lOqll.2种系突变所致，RET基因含21个外显子，编码一跨膜受体酪氨酸激酶有3个蛋白isoforms分别含1072，1106和1114氨基酸。大多数MEN 2A病人RET的细胞外区（域）半胱氨酸基因突变（密码子609，611，618，620和634），并与出现嗜铬细胞瘤和副甲亢密切相关.绝大多数MEN 2B伴RET细胞内区密码子91 8攻883密变.