一、功能性胰腺内分泌肿瘤
    功能性胰腺内分泌肿瘤（胰岛细胞瘤）已知的有6种，即：胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、VIP瘤和PP瘤。这些功能性胰腺内分泌肿瘤在形态上很相似，单纯根据大体或光镜下形态不结合临床症状和激素测定很难确定其类型。大体上这些肿瘤体积一般较小，多数直径为lcm-5cm。包膜完整或不完整，与周围组织界限清楚。切面粉白至暗红色。一般质软，均质，但如间质纤维化、钙化和／或砂粒体形成以及淀粉样变明显则质地韧或硬，光镜下瘤细胞与正常胰岛细胞相似，核常显不同程度的异型性，但核分裂罕见。组织学主要有3种类型：高柱状或立方形的瘤细胞排列成①花带、小梁或脑回状，有丰富的薄壁血窦分隔；②腺泡样、腺样或菊形团样；③实性团块或弥漫成片（图9-48）。有人提出肿瘤的组织形态可反映所分泌的激素种类，如花带、小梁或脑回状多见于胰岛素瘤或高血糖素瘤，而腺泡样、腺样或菊形团样多见于胃泌素瘤或VIP瘤，但多数研究者分析的结果不能证实上述观点。
    由于不同功能的胰腺内分泌肿瘤在HE染色切片中的形态相似，所以以往曾试图用组织化学方法来鉴别各种功能性胰腺内分泌肿瘤，如用醛复红染色鉴别B细胞、用Hellerstrom-Hellman染色鉴别D细胞、Fontana-Masson染色鉴别EC细胞和Grimelius染色鉴别A和Dl细胞等，但是这些染色都不特异，只有免疫组化才能特异地鉴别出各种功能性胰腺内分泌肿瘤。电镜在鉴别诊断上有一定价值，但也有一定限制，因只有瘤细胞含象正常细胞那样典型的分泌颗粒时电镜才能起到鉴别的作用。然而大多数功能性胰腺内分泌肿瘤特别是恶性肿瘤常常只含不典型的分泌颗粒。
    胰腺内分泌肿瘤的良恶性的区别主要取决于有无转移和／或浸润周围脏器组织。
    （一）胰岛素瘤
    由B细胞发生的胰岛素瘤(  insulinoma)的临床特点为：①高胰岛素血症和低血糖；②病人发作时出现恍惚、意识障碍甚至昏迷，进食或注射葡萄糖可缓解；③空腹血糖一般低于50mg/dl。胰岛素瘤是最早发现和最常见的功能性胰腺内分泌肿瘤，约占胰腺内分泌肿瘤的70%-75%。任何年龄都能发生。无性别差异。胰岛素瘤多数为良性，恶性率< 10%。90%为单发，10%为多发性，大多数肿瘤的最大径lcm-2cm。切面象淋巴结（图9-49）。
    【电镜】  部分肿瘤细胞含典型的B细胞分泌颗粒，即颗粒含电子密度高的晶体状核心和很宽的空晕。另有些胰岛素瘤只含不典型的分泌颗粒。不同肿瘤和不同瘤细胞
       图9-48  胰腺内分泌肿瘤的组织学类型
        A．花带状  B．腺样  C．弥漫成片
         图9-49  胰岛素瘤
       大小及切面像淋巴结
       中分泌颗粒的量和分布变异很大。
    【免疫组化】  胰岛素瘤中抗胰岛素抗体免疫反应阳性（图9-50），但阳性的瘤细胞的量和分布不均匀，而且瘤细胞的免疫反应性总是比邻近正常胰岛中的B细胞要弱得多。放射免疫测定证实胰岛素瘤中瘤细胞内胰岛素含量较正常B细胞少，而病人血清中前胰岛素proinsulin较正常为高，50%左右的胰岛素瘤为多激素分泌。免疫组化显示除B细胞外还含不等量的A、D、PP和G细胞等。有些胰岛素瘤特别是分化差和分泌颗粒少的CgA阴性而Syn总是阳性。分子生物学技术检测显示大多数肿瘤有CgA mRNA。
    【遗传学】  3q丢失和15q增多较多见，9q34增多，lp36和llq丢失在<2cm的胰岛素瘤中已能检测到。胰岛素瘤频发MEN1抑癌基因和22q的LOH 。虽然40%的胰岛素瘤可出现llq13（MEN1的位点）丢失，但MEN1基因突变罕见。
    （二）胃泌素瘤
    胃泌素瘤( gastrinoma)（G细胞瘤）是第二个常见的功能性胰腺内分泌肿瘤，占胰腺内分泌肿瘤的20%-25%。男性稍多见。1955年Zollinger和Ellison报道2例临床有严重的上消化道溃疡病和显著的胃酸分泌过多，胰内有非B细胞肿瘤。以后发现胰内肿瘤能释放大量胃泌素，过多胃泌素造成高胃酸和顽固性消化性溃疡。此瘤遂命名为胃泌素瘤。有上述症状、体征和胃泌素瘤者为Zollinger-Ellison综合征(ZES)。ZES病人75%的溃疡位于十二指肠近端，其次为胃，少数位于十二指肠第二段以远，甚至空肠。病人除反复发作的消化性溃疡外还可有腹泻、脂肪泻和维生素B12吸收不良，少数病人可以只有腹泻的症状而无溃疡。
    虽然正常成人胰内没有G细胞，但60%-90%的胃泌素瘤发生在胰内，约14%位于十二指肠。其他少见部位有空肠、胃、肝门、脾门、卵巢、甲状旁腺和淋巴结等。胃泌素瘤恶性率高(50%-70%)，体积小而多发（40%-60%为多发），所以手术时常常不易切净，一般认为只有肿瘤切除后血清胃泌素水平降至正常才能认为已切除干净。胃泌素瘤虽恶性率高但预后较好，肿瘤直径一般< 2cm。多发性多见。形态上确诊胃泌素瘤的唯一方法是用免疫组化染色：胃泌素和CgA阳性。
         图9-50  胰岛素瘤
      A．瘤细胞排列成小梁状  B．胰岛素染色阳件
    【电镜】  部分胃泌素瘤细胞含典型的胃窦G细胞颗粒( G17)，这种颗粒直径300nm。核心絮状；部分肿瘤细胞则含小肠G细胞颗粒( G34)，这种颗粒直径175nm，核心电子密度高，空晕窄。多数胃泌素瘤的分泌颗粒不典型，所以单靠电镜不能鉴别胃泌素瘤还是其他内分泌肿瘤。
    【遗传学】  3p和18q21丢失常见，MEN1位点(llq13)丢失和突变发性率可达90%和37%。 lq LOH与肿瘤的侵袭性和肝转移密切相关。
    （三）高血糖素瘤（glucagonoma）
    占胰腺内分泌肿瘤的1%左右。1966年Mc Gavran等报道了第1例分泌高血糖素的A细胞瘤。病人的临床特点为坏死性游走性红斑、血中高血糖素水平高、葡萄糖耐量试验不正常、消瘦、贫血、舌炎、口炎和易患静脉血栓等。此后文献上陆续有此瘤的报道。部分高血糖素瘤临床无症状，只是在血清测出血内高血糖素增高和电镜下瘤细胞含A细胞样分泌颗粒后才得以确诊. 80%的高血糖素瘤为恶性。高血糖素瘤多见于中年人，女性较多见。肿瘤大多数位于胰尾部，一般为单个。免疫组化高血糖素里不同程度阳性(图9-51)。由前高血糖素(proglucagon)衍生来的多肽如glicentin和glucagon样肽l和2则总是阳性。电镜下瘤细胞的分泌颗粒形态变异大，大小自150nm-300nm不等。
    （四）生长抑素瘤
    生长抑素瘤( somatostatinoma)较少见。1977年Lars-son等报道了第1例。临床特点为糖尿病、低胃酸或无胃酸、胆石症、腹泻、脂肪泻、血内生长抑素水平增高等。生长抑素瘤多见于中老年妇女。多数为恶性。胰内好发部位为胰头，胰外好发于十二指肠和壶腹部，十二指肠生长抑素瘤常含不等量的砂粒体。
    【免疫组化】  除somatostatin阳性外其他胰腺的肽类激素亦可阳性。
    【电镜】  分泌颗粒形态与D细胞的颗粒相似。部分肿瘤可分泌其他激素如降钙素、ACTH和胃泌素释放多肽( GRP)等（图9-52, 9-53）。
    （五）致腹泻性肿瘤
    致腹泻性肿瘤( VIPoma)约占胰内分泌肿瘤的3%-4%，1958年Verner和Morrison描述了另一种综合征。这种病人有严重和顽固性的水样泻、低钾、低胃酸或无胃酸(watery diarrhea,hypokalemia,hypochlorhydria or A chlothydria，简称WDHH或WDHA)，胰内有非B细胞肿瘤。这一综合征称为Verner-Morrison综合征(VMS)。VMS多数由胰内VIP瘤引起，但神经节瘤、神经节神经母细胞瘤以及分泌VIP的嗜铬细胞瘤亦能引起。多数VIP瘤用放射免疫测定和免疫组化可测出VIP，而且病人血清VIP水平也升高。虽然正常成人胰腺内无VIP细胞，但大多数VIP瘤发生于胰腺。 50%—75%的肿瘤为恶性。肿瘤体积一般较大，直径2cm-7cm。
    【免疫组化】  显示VIP和PP阳性。
    【电镜】  瘤细胞含圆形或不规则形分泌颗粒，直径约150nm，核心电子密度高，空晕极窄。多数肿瘤含不典型分泌颗粒，因此很难根据电镜下结构进行鉴别诊断。
    （六）胰多肽瘤
    胰多肽瘤( pancreatic polypeptide tumor PPoma)少见。这些肿瘤不仅在电镜下和用免疫组化证实瘤细胞主要为PP细胞，而且从病人血内及瘤组织的提取物中可测出高浓
       图9-51  胰高血糖素瘤
       A．瘤细胞排列成索状B．高血糖素染色阳性
       图9-52  胰体部恶性生长抑素瘤（已转移至肝）
         肿瘤切面包绕大血管
      图9-53  胰体部恶性生长抑素瘤
     肿瘤浸润胰周组织，生长抑素染色强阳性度PP，手术后血内PP水平下降。胰多肽瘤所引起的临床症状不特异，与VIPoma症状相似，所以有些学者将此瘤归入VIPoma。另有一些胰多肽瘤临床功能不明显，因此此类胰多肽瘤被归入无功能胰腺内分泌肿瘤。大多数胰多肽瘤为良性。Tomita等报道1例26岁男性患胰多肽瘤发生转移。
    （七）多激素分泌性胰腺内分泌肿瘤
    至少有50%或更多的功能性胰腺内分泌肿瘤为多激素分泌性。胰多肽是最常见的一种，特别是高血糖素瘤中可含多量胰多肽。其他胺和肽类激素有5．羟色胺、前列腺素、绒毛膜促性腺激素、神经降压素、ACTH、促黑色素细胞激素( MSH)、降钙素、促胰泌素、VIP、胃泌素、胰岛素、高血糖素和生长抑素等。多激素分泌性肿瘤少则分泌2种激素，多则可达5种以上，如胃泌素瘤中可测出胰岛素、高血糖素、胰多肽、VIP、促胰泌素、ACTH、MSH、绒毛膜促性腺激素和生长抑素等。
    多激素分泌肿瘤在临床上绝大多数只表现为一种激素引起的症状．如胃泌素瘤可含其他激素，但临床大多数只表现为ZES。很少数肿瘤可同时出现二种或二种以上激素所引起的症状或相继出现不同的综合征，如分泌胰岛素和胃泌素的肿瘤可同时或相继出现高胰岛素血症和ZES。
    （八）分泌异位激素的胰腺肿瘤
    有的胰腺肿瘤可分泌ACTH引起Cushing综合征或分泌生长激素释放激素( GHRH)引起肢端巨大症或分泌PTH而引起甲旁亢，这种肿瘤多数为恶性，有局部或远处转移。文献报道一组42例由胰腺肿瘤引起的Cushing综合征，5年存活率仅16%。