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最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制

2018-04-15 19:32  阅读(115)  评论(0)  分类:专业

如果是ALK或ROS1阳性基因突变的非小细胞肺癌,往往可以使用靶向药物如克唑替尼,进行相应的治疗。但是往往一段时间之后,肿瘤会演变出新的耐药机制。

《临床肿瘤研究》的一篇文献报道了科罗拉多大学癌症研究中心一项研究,即ALK或ROS1阳性肺癌患者的耐药机制究竟是什么。

研究者对7名ROS1阳性和35名ALK阳性的肺癌患者样本进行了检测,这些患者都对靶向治疗产生了耐药,部分患者使用了两种以上的靶向药物(如克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、AP26113)。使用的检测方式是二代基因检测技术,检测了48个基因,基因的数目并不是很多。

最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制

耐药的原因是多样的,而不是局限在一种占主流的耐药机制。有部分耐药的原因与最初导致肿瘤发生的机制类似,涉及到一些特定激酶基因的激活,值得欣慰的是,这些激酶突变是最容易检测到的。

最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制

如上图所示,有的耐药突变是ALK或ROS1本身激酶结构域突变,还有的突变情况是拷贝数扩增,另外还有是可能激活了其他的信号通路,当然还有的情况是找不到耐药的原因。下图是ALK基因的激酶结构域的常见突变位点。

最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制

一名ROS1阳性突变的肺癌患者,使用克唑替尼后耐药,CT影像学检查发现病灶增大。在开始使用色瑞替尼之后的31天,再次CT扫描发现一些疾病部位得到了缓解(下图为不同时期的CT扫描)

最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制

一名ALK阳性基因突变的肺癌患者,患者通过RT-PCR这种技术验证了EML4和ALK之间的融合突变。患者首先使用的是色瑞替尼,耐药后活检穿刺组织并进行基因检测,发现了ALK基因F1174C基因突变,这个突变对艾乐替尼治疗敏感,患者在每天两次,一次600毫克艾乐替尼治疗之后11周,病灶显著缩小(下图为不同时期的CT扫描)

最新报道:ALK和ROS1突变肺癌的复杂耐药机制


总结一下本篇研究:


对于使用靶向药物治疗的患者,进行重复活检肿瘤组织,可以指导后续的治疗选择。


本篇研究在23例(65%)ALK融合突变肺癌患者,和2例(28%)ROS1融合突变肺癌患者发现了潜在的耐药原因。这里需要注意,不是100%,没有绝对100%的情况。


33%的ALK突变患者,14%的ROS1突变患者耐药突变发生在激酶结构区,这提示还有其它的耐药机制。


接受一种以上ALK靶向药物治疗的患者,其激酶结构区域突变和拷贝数扩增导致的耐药比例较高,占比67%和40%。


ROS1基因的31号内含子存在重复序列,而这里是ROS1基因经常发生断裂,并与其它基因发生融合的地方,使用基于捕获杂交测序的二代基因检测技术,可能无法检测出该位点发生的ROS1融合突变(注:目前市面上绝大多数的二代基因检测技术,是基于杂交捕获建库测序的)


ALK基因最常见的激酶结构域突变是L1196M和F1174X,另外发现两个突变同时存在的情况。


L2026M基因突变是ROS1的守门基因突变,该突变会对克唑替尼耐药,但是对色瑞替尼治疗敏感。如果是L1951R突变,则患者对克唑替尼和色瑞替尼都是耐药的。


另外,通过适当的检查,明确耐药原因,可以使用其它的靶向药物来缓解和延缓耐药。

通过检测血液样本中癌症释放的DNA来发现。研究人员表示ctDNA分析可能是监测肿瘤演化的一种合适策略,可以与组织活检搭配使用。当然ALK和ROS1突变患者的血液基因检测也容易出现假阴性报告,这可能是这两种突变类型的困难和复杂,困难之处有下面两点:


血液循环中肿瘤细胞释放的DNA含量有限,而且往往是动态的。因此目前市面上的基于捕获建库测序技术,因为捕获效率原因,检测血液样本的灵敏度不是特别高。


使用灵敏度最高的数字PCR,只能检测明确的已知位点,但是我们看到ALK和ROS1的耐药位点不是固定的,而且非常复杂。因此最恰当的方式是将所有基因都测通。

基于上面两点困难,一个可能的有效策略是使用基于环化建库的单分子测序,不经过捕获建库测序这一步的损失,但是又能对ALK或ROS1基因的整个序列进行测序。尤其是ALK和ROS1突变的患者,药物比较昂贵,建议患者尽量使用更为灵敏的分子检测来看看耐药原因。


转自:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI4MzIxOTU2Mw==&mid=2247490006&idx=1&sn=9cc90565639ecca4ce5538dbcda05df1&chksm=eb8f5ad2dcf8d3c48002405d62313401d2ffce7f6d4f9a81e6a6e26e086cf1093c868fbb30c7&mpshare=1&scene=1&srcid=0413xiKR1ExNaKbqhKBJyycD&pass_ticket=baxXNKxe6nKddAlHC%2FxBlgBAGh0Q2F%2F42nz8de9AmWTnGzPwvc1bWprrzNSiC09C#rd

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