来源：医脉通

据葛兰素史克（GSK）2016年7月18日宣布，旗下疫苗产品线中的人乳头状瘤病毒疫苗（HPV16和18型）希瑞适^®（Cervarix^®）获得中国FDA的上市许可，成为国内首个预防宫颈癌的HPV疫苗。

HPV是一种嗜上皮性双链环状DNA病毒，由7800～7900个碱基对组成，是一种没有包膜的病毒颗粒。其基因组按功能分为早期转录区（E区）、晚期转录区（L区）和非编码区。E区有8个开放读码框架，其中E6、E7是病毒癌基因。

HPV病毒感染具有严格的种属与组织特异性，只对人的皮肤和黏膜组织有特异性感染能力。目前超过200种HPV亚型被确认，其中有50种与生殖道感染有关，可通过性交传播。根据病毒感染后致癌性的高低，可以将这些亚型分为两大类。其中比较重要的亚型及其对应的临床病变主要如下：

（1）低危亚型：主要包括6、11、40和42等，可以引起生殖器疣等上皮组织良性增生。

（2）高危亚型：主要包括16、18、31、33、35、39、45、51以及66等，可以引起宫颈癌、肛门癌、口咽癌等恶性肿瘤。

希瑞适^®HPV疫苗预防HPV机制

希瑞适^®是一种二价基因重组疫苗，早先被美国FDA批准用于9-25岁的女性。希瑞适^®疫苗由HPV 16和18型的主要衣壳蛋白 L1制造的病毒样颗粒（VLP）组成。L1的基因序列具有高度保守性，编码病毒的主要衣壳蛋白，具有在体外自我组装成病毒样颗粒（virus likeparticle，VLP）的特性，机体通过体液免疫反应产生对抗HPV VLP的中和抗体。

这种重组的L1蛋白产生的VLP在形态上与HPV颗粒无区别，因所含的构象表位相同，其抗原性与自然界中感染的HPV基本相似。但该种重组VLP不含有HPV DNA，故具有非感染性及非致癌性。

机体接种疫苗后，产生的抗体滴度是自然感染的20～80倍，主要分布在血液和子宫黏膜的分泌液中，其可以阻止HPV附着在基底膜上。希瑞适^®疫苗中还加入了细菌胞壁成分单磷酰脂质A（AS04）作为佐剂增加免疫效果。

希瑞适^®全球获批区域、时间一览

•澳大利，2007年5月。

•菲律宾，2007年8月。

•欧盟，2007年11月。

•美国，2009年11月。

•中国，2016年7月。

为希瑞适^®上市立下汗马功劳的主要临床研究

1. PATRICIA（PApillomaTRIal against Cancer In young Adults）Ⅲ期研究

PATRICIA研究是一项国际多中心，随机双盲对照研究，包括了亚太、欧洲、北美和拉丁美洲区域在内的14个国家。

研究最初于2007年在Lancet杂志发表了期中分析的结果，希瑞适^®疫苗在对抗HPV-16或18感染中表现出较好的免疫原性、耐受性以有效性。2009年，该研究到达分析的终点，结果发表在Lancet杂志。

该研究共纳入超过18000名女性，主要终点是基线HPV阴性女性中，疫苗对HPV-16或18型相关宫颈上皮内瘤变（CIN2+）的预防作用。

第三针注射后中位随访时间34.9个月。在ATP-E（参与者依从性良好，完成三次接种）队列中，初始分析疫苗对HPV-16/18相关CIN2+的有效率达到92.9%，在HPV DNA存在情况下达到98.1%。

不考虑病变部位的HPV DNA，TVC队列（全部参与者，至少接种一次）中疫苗对CIN2+的有效率为30.4%；TVC-naive队列（初始HPV 14种主要分型全部阴性，16、18型阴性；至少接种一次）中疫苗对CIN2+的有效率达到70.2%。

对于ATP-E 队列的12种非HPV-16/18癌基因相关CIN2+，疫苗的有效率达到54.0%。在TVC中，疫苗对31、33和45型CIN2+表出现交叉保护作用。

2012年1月LancetOncology杂志发表了两篇研究，分别针对4年随访和非16/18型癌基因的交叉保护作用给出了结果。

◆4年随访数据显示：在TVC和TVC-naive队列中，希瑞适®疫苗对HPV-16/18相关CIN3+的有效率分别达到45.7%和100%。不考虑HPV DNA类型，疫苗对CIN3+的预防有效率依然很高。

◆非16/18型癌基因交叉保护的数据显示：无论是否合并HPV-16/18型共感染，希瑞适®疫苗对其他类型HPV（31、33、45、51）相关CIN2+/CIN3+预防方面的效果在不同队列中均十分显著。

2.江苏省疾控中心、医科院肿瘤医院，南京医科大学鼓楼医院、中国食品药品检定研究院等多家国内机构联合开展的大规模中国研究

笔者暂时无法获取2015年我国台湾举办第十届亚太医学病毒学大会上我国学者关于这项研究的相关报告。但从2014年5月科研团队发表在InternationalJournal of Cancer杂志的研究（ClinicalTrials.gov注册号NCT00779766）来分析，我国这项研究的主要对象是江苏省年轻女性（18-25岁），将入组参与者分配接受疫苗（n=3026）或氢氧化铝对照（n=3025），在0、1、6月干预。ATP-E队列的中位随访时间为第三次接种后15个月。

在ATP-E（疫苗n=2889，对照n=2894）队列中，对于初始HPV DNA和血清学检测均为阴性的参与者，疫苗对HPV-16/18相关6个月持续感染和（或）CIN1+的有效率为94.2%，对细胞学异常的有效率为93.8%。

疫苗对CIN1+/CIN2+的有效率为100%。在接种开始后第七个月，99.7%的参与者血清HPV-16/18转阳，抗HPV-16抗体滴度达到6996EU/mL，抗HPV-18抗体滴度达到3309EU/mL。

疫苗组和对照组的安全性基本一致，中国研究与国外大规模研究取得了较为一致的结果。

另一方面，该研究在2014年第十五届国际妇科癌症协会会议上公布了4年随访数据，对于ATP-E和TVC-E队列，疫苗对CIN1+/CIN2+的有效率分别为91.6%/83.2%、85.5%/85.5%。在TVC队列，疫苗组和对照组的严重不良事件（SAEs）报告率分别为1.5%（45/3206）和2.3%（71/3025）；疫苗组中1例出现胃肠道感染，可能与疫苗相关。

4年的随访同样证实了希瑞适^®疫苗在中国年轻女性HPV感染预防方面具有良好的有效性和安全性。

其他HPV上市疫苗

Gardasil（加德西）被批准用于9-26岁的男性和女性，为四价疫苗，覆盖16、18型相关宫颈、外阴和引道癌以及6、11型相关生殖器疣状增生。

Gardasil-9（加德西-9）是加德西的改进型，批准用于9-15岁的男性和9-26岁的女性。加德西-9覆盖了的HPV亚型达到9个，包括高危型16，18，31，33，45，52，58以及低危型6、11。

GSK的HPV疫苗获批开启了我国宫颈癌生物预防的序幕，希望国内企业能努力弯道超车，实现疫苗国产化。