来源：《中国医学论坛报》

胃癌是我国较为常见的肿瘤，每年新发病例占全球的45%。由于具有地区差异性，我国胃癌患者的发病特征及临床特点也具有一定的特殊性。我国胃癌诊治领域的学者们，也根据自身的临床经验对指南或共识中未明确指出的诊治手段，进行了临床研究并总结出相关临床治疗方式。在此，南京大学鼓楼医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤研究所刘宝瑞教授团队，将分不同问题，与您分享他们在胃癌诊治临床工作的经验与在研研究。

胃癌驱动基因及靶向治疗的研究进展

南京大学鼓楼医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤研究所  魏嘉  刘宝瑞

在我国，每年有近40万例新发胃癌患者，60%以上的患者就诊时已属局部晚期或进展期。铂类联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案在胃癌治疗中的应用已长达30多年。虽然新一代的铂类制剂、口服的氟尿嘧啶类药物及紫杉类药物分别被证实有效且耐受性尚可，然而胃癌患者的生存时间却没有明显的提高。随着对胃癌发生发展分子机理研究的进一步深入，临床实践发现针对驱动基因的靶向治疗可在传统化疗基础上进一步提高晚期胃癌的疗效。

KRAS突变：任重道远

约30%的人类肿瘤均可发生KRAS突变，其中在胰腺癌，大肠癌和肺癌中尤其常见。而近些年来发现胃癌中也存在KRAS突变。由于RAS基因位于胞内多条信号通路的中心，故KRAS突变研究有可能成为胃癌靶向治疗的一个突破口。国际癌症基因图谱计划（TCGA）的研究结果显示，胃癌中可检测到TP53、ARID1A、PIK3CA、CDH1、SMAD4、APC、KRAS等基因的突变，其中KRAS突变率在6%左右。

• 靶向KRAS治疗的策略

直接抑制RAS，包括低亲和力抑制剂，GEF抑制剂，突变特异性抑制剂等。目前报道的KRAS小分子抑制剂主要有2种—deltaRASin（KRAS-PDEδ相互作用抑制剂）和靶向KRAS（G12C）突变的小分子化合物。这类小分子抑制剂仍存在如何最大效率且最小毒力地转化为药物的问题，同时仍然可能脱靶，导致药物相关的严重毒副作用。

改变RAS膜定位，包括法尼基转移酶抑制剂（FTI），蛋白外切酶（REC1）和甲基转移酶（ICMT）抑制剂等。这类化合物大部分毒性大或疗效差或因酶学和化学计量关系等劣势，离临床应用较远。

抑制RAS下游信号通路靶点：RAS/PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK。基础研究表明，PI3K抑制剂（NVP-BKM120）和STAT3抑制剂（AG490）能对具有KRAS突变的胃癌细胞起到协同抑制作用，而对KRAS野生型细胞却没有协同作用。类似地，mTORC1/C2抑制剂在体外实验中也发现对KRAS突变的肿瘤细胞有较好的抑制作用。但目前尚无有关PI3K抑制剂或mTOR抑制剂治疗具有KRAS突变的胃癌的相关临床研究。目前临床应用前景最好的为MEK抑制剂。AZD6244是一种选择性的，强效的，非竞争性，紧密结合的MEK1/2抑制剂，它在体内和体外肿瘤模型及临床研究中都证明了其具有高度活性。体外实验发现具有KRAS突变的胃癌细胞系对AZD6244敏感，其在KRAS突变胃癌患者中的潜力值得进一步探索。

联合致死筛选法。联合致死法的原理是，当两种突变单独发生时，对肿瘤无致死效应；但当同时发生时，可导致肿瘤细胞死亡。联合致死筛选法通过RNA干扰（RNAi）技术，从文库中筛选这样的化合物。目前应用联合致死筛选法发现的几种小分子均是针对突变KRAS基因的。在体内实验和临床研究尚无研究结果。

RAS介导的细胞能量代谢。研究显示，活化RAS可促进肿瘤发生自噬。在某些肿瘤细胞中，RAS驱动的自噬也是维持能量平衡所必需的，这一结果表明抑制肿瘤自噬可成为一个有潜力的治疗靶标。

• KRAS突变未来的研究方向

展望KRAS突变在治疗胃癌中的应用，今后的研究方向可能有以下几个方面。

1、积极探索靶向KRAS突变的药物，努力将小分子抑制剂尽快转化成药物，尽快应用于临床。

2、探索最佳的联合方案，将研究集中思路在参与KRAS信号通路上下游的相关靶点抑制剂之间的联合作用，或者与化疗药相关的联合作用及其机制，并且应进行下游抑制剂（MEK，mTOR等抑制剂）治疗胃癌的大规模的临床研究。

3、靶向KRAS的DNA疫苗介导的免疫治疗及抗肿瘤效应。

• KRAS研究思考

可见，目前较为看好的仍是KRAS信号通路上相关靶点的靶向治疗，或许单一下游某一位点的靶向药可能效果欠佳，后续胃癌KRAS突变的治疗研究还要考虑多靶点、协同作用等。总之，随着人类对肿瘤本质认识的不断探索，对KRAS突变及相关信号通路认识的不断深入，有可能进一步推进人类攻克肿瘤道路上的难关，给全球肿瘤患者带来福音。

抗HER2治疗：仍存期待

曲妥珠单抗的Ⅲ期临床研究（ToGA研究）首次将人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的进展期胃癌患者总生存期延长至1年以上，充分体现了个体化靶向治疗的优势。但是，胃癌患者HER2的总体阳性率不足25%，且仍有半数的HER2阳性患者无法从曲妥珠单抗的靶向治疗中获益。

另一个表皮生长因子受体（EGFR）/HER2酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼，在胃癌中的疗效却远不如曲妥珠单抗。其原因可能与拉帕替尼在不同患者中的代谢、生物利用度有差别以及部分患者对拉帕替尼耐药有关。

T-DM1因在乳腺癌的临床研究中获得了阳性的结果，故其对进展期胃癌患者的作用值得期待。

此外，胃癌HER2 外显子18~21突变率为5%，突变类型主要为单氨基酸替换，与肺癌中相似。欧洲一项回顾性研究结果发现，曲妥珠单抗对部分有HER2 基因突变的肺癌患者有抗肿瘤效果，故其在胃癌HER2 突变的患者中的疗效值得期待。

EGFR：或需突破

EGFR抗体在胃癌中的研究数据主要来自西妥昔单抗、帕尼单抗及尼妥珠单抗。

西妥昔单抗在胃癌中的Ⅲ期EXPAND临床研究以失败告终，多因素分析显示KRAS突变以及PIK3CA突变是预后不佳的因素。胃癌中KRAS的突变率仅约4.1%， PIK3CA 的突变率约5.1%~16.5%。但目前尚无证据表明在胃癌患者中KRAS基因突变状态与西妥昔单抗疗效之间的相关性。

同样的，未经生物标志物筛选的帕尼单抗Ⅲ期临床研究REAL-3研究获得了阴性的结果。

尼妥珠单抗针对EGFR 免疫组化（IHC）2＋/3＋人群的Ⅲ期临床研究（ENRICH研究）正在进行中。既往研究显示，EGFR IHC的阳性率为27%，约2%~5%的患者存在EGFR扩增。我们期待针对EGFR信号通路靶向治疗的疗效预测指标方面能有新的突破。

MET：前景广阔

MET的过度表达存在于大多数的实体肿瘤中，且与较差的预后有相关性。约50%进展期胃癌患者存在MET高表达，4%~23%的病例存在MET扩增。

在rilotumumab联合ECX方案（表柔比星＋顺铂＋卡培他滨）治疗晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的Ⅱ期临床研究中，接受rilotumumab治疗的MET 阳性患者中位总生存（OS）期有显著延长。

AMG337研究的最新结果更是证实了MET抑制剂在MET扩增胃癌人群中的良好前景。当前胃癌MET靶向治疗中最关键的问题是如何依照个体化治疗的原则，来挑选可能获益的人群，MET的检测方法和阳性判断标准都有待进一步的研究来确定。

抗血管生成：喜忧参半

胃癌的抗血管生成治疗与其他肿瘤一样，失败与成功共存。贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究AVAGAST研究，遗憾地以阴性结果告终，而REGARD以及RAINBOW研究证实了血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）抑制剂ramucirumab在进展期胃癌中二线治疗的作用。阿帕替尼在中国人群中的三线及以上治疗作用的Ⅲ期临床试验提示其可以延长进展期胃癌患者的OS期，降低死亡风险。

近几年对于抗肿瘤血管生成靶向药物治疗的疗效相关分子标志物研究几乎没有突破性的进展。在AVAGAST研究中，进展期胃癌患者循环VEGFA及其复合受体NRP1的水平与接受贝伐珠单抗联合化疗方案的预后相关。然而，这个差异仅在非亚裔的胃癌患者人群中有统计学意义。而其他能将特定获益人群筛选出来的分子标志物仍须要进一步的探索和证实。

FGFR：初探小成

成纤维生长因子受体（FGFR）参与包括PKC、RAS/RAF /MEK/ERK、JAK/STAT、PI3K途径的多种信号通路。胃癌中FGFR扩增率约5%，高加索人种FGFR扩增率略高（7.4%）。FGFR扩增常见于弥漫型胃癌患者，且FGFR扩增的患者预后较差。FGFR抑制剂ponatinib、dovitinib、NVP-BGJ396和 AZD4547在高表达FGFR的胃癌细胞系以及裸鼠移植瘤模型中, 均显示出明显的抑制作用。我们期待这些药物在胃癌临床研究中进一步被验证。