2016-07-03 17:54
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分类：科研学术
来源：抗癌卫士
很多研究都表明，不可控制的炎症往往与肿瘤发生及转移密切相关。而且有越来越多的证据表明，肿瘤相关的炎症能够通过促进血管新生和转移，而且持续性的炎性微环境也能通过触发某些特殊的基因突变来诱发肿瘤产生。如今炎性与肿瘤研究的另一个新的领域：炎性微环境对肿瘤的影响已成为科学家们的研究重点。虽然炎症是我们从疾病和损伤中恢复的一个重要部分，但慢性炎症已知与多种癌症有关，如肺癌、肝癌等；而且许多研究都将慢性炎症与癌症联系起来，但研究者很大程度上无法描述当这一切发生时机体中特定细胞所起的关键作用。此前，一项刊登于Journal of Experimental Medicine杂志上的一项研究报告中，科学家们就揭示了慢性炎症引发机体患癌的分子机制。近日，来自美国杜克大学的研究人员发现了慢性肠道炎症与结肠癌进展之间的内在联系，这一发现不仅可以帮助找到结肠癌的早期预警信号，还可以帮助开发新的治疗方法对抗晚期结肠癌。
全世界有四分之一人口受到各种肠道炎症的影响，肠炎病人发生结肠癌的风险更高，但是其中的原因一直没有得到很好的解释。我们在这项研究中找到了一些线索。研究人员在这项研究中发现了一种调节细胞分裂的microRNA可能与结肠癌发展存在内在联系。
在这项研究中，研究人员主要对一种叫做miR-34a的microRNA进行了研究，这种microRNA分子与癌症干细胞不对称分裂的能力有关，能够帮助癌症干细胞维持自身群体同时产生不同类型的癌细胞。近日，来自俄亥俄州立大学癌症综合研究中心的研究者通过研究发现，由机体促进炎症过程中产生的一种类激素物质，当其处于高水平时，容易引发恶性白血病的发生。
这项研究揭示了，高水平的白细胞介素15可以促使颗粒淋巴细胞白血病的发生，而且研究者也开发出了一种新型的疗法，目前在动物模型中进行实验发现其并无副作用产生。研究者Michael A. Caligiuri说，我们知道炎症可以引发癌症发生，但是我们并不知道其具体的分子机制，我们的研究就揭示了其分子机制以及潜在的新型疗法。正常情况下，机体可以释放白细胞介素15来刺激自然杀伤细胞的生长和增殖，自然杀伤细胞可以破坏癌症细胞及病毒感染的细胞。研究者揭示，当白细胞介素15（IL-15）处于高水平的时候，其可以促使机体产生大颗粒淋巴细胞（LGLs），从而导致癌症发生。因感染或慢性肠炎等疾病而引发的慢性炎症与近四分之一的癌症相关。然而，它们之间到底存在着什么样的关联呢？最近，PNAS杂志上的一篇论文讲述了炎症如何导致癌症。
这篇论文的作者是俄亥俄州立大学医学中心和综合癌症中心的研究人员，他们发现炎症刺激了一种microRNA分子（miR-155）水平的升高。这导致参与DNA修复的蛋白水平下降，使基因自发突变率更高，从而导致癌症。文章的第一作者Esmerina Tili博士谈到：“人们怀疑炎症在癌症中扮演了重要角色，而我们的研究提出了一种分子机制。研究表明炎症刺激上调了miR-155，而miR-155的过表达又提高了自发突变率，这可能导致肿瘤生成。”MicroRNA（miRNA）虽然只有短短22个碱基，但却在体内发挥着重要的基因表达调控作用。它们通过抑制特定蛋白的表达来执行调控功能，一个miRNA可能调控了若干个蛋白，而一个蛋白又受到多个miRNA的调控。miR-155这种分子能影响血细胞成熟，免疫反应和自体免疫疾病，而高水平的分子更是与白血病、乳腺癌、肺癌等疾病直接关联。在过去十年间，癌症的诊断和治疗取得了不少重大进展，除了化疗和放疗，癌症治疗现在还有了其它的新方法，比如靶向癌细胞中与遗传畸变有关的内源介导因子，最近癌症免疫学方面更是取得了一些突破。近期来自美国俄勒冈健康与科学大学，法国巴黎第十一大学等处的研究人员发表了题为“Neutralizing Tumor-Promoting Chronic Inflammation： A Magic Bullet？”的综述性文章，探讨了癌症免疫学基础研究和临床研究的进展。
一个多世纪前，慢性炎症就已经被科学家们认定与恶性肿瘤扩散有关，并且其调控机制也有着相似的地方，近年来也有越来越多的证据表明了这两种之间的关联，然而由于其中复杂的机制，令科学家们至今还未参透其中深奥的机理。细胞衰老会引起衰老相关性轻度炎症（senescence-associated para-inflammation）。这种炎症反应一方面通过延续生长抑制，清除衰老细胞保持了正常器官组织的稳态，抑制了癌症的发生发展；另一方面炎症反应也为癌细胞带来了支持其生长的巨噬细胞，成纤维细胞并促进癌组织中血管的生成。那么什么是这种炎症反应在这两个不同角色之间转换的关键呢？
来自以色列、德国、芬兰、美国的研究者在CKIα基因敲除的小鼠肠组织中找到了答案。在小鼠肠组织中单独缺失或降低CKIα表达量时，会引起衰老相关的轻度炎症反应并且伴随着大肠癌的生长停滞。而当同时缺失p53时，这个炎症反应会失去对癌细胞增殖的控制能力，反而会加快癌细胞的增殖及侵染。文章还阐明了炎症抑制性非固醇类抗癌药物的可能机制。最近一项研究发现肺部炎症可能会增加其他部位癌症向肺部的扩散。在本周发表在国际学术期刊PNAS上的这项最新研究中，研究人员揭示了炎症促进癌症肺转移的机制，对于肺部炎症如何为癌症向肺部传播提供合适环境进行了着重探讨。这项发现或为治疗以及防止癌症肺转移的发生提供新见解。
科学家们很早就注意到肺部炎症与肺部肿瘤之间存在关联，但是炎症是否会增加其他肿瘤发生肺转移的风险一直没有得到很好的了解。在这项研究中，研究人员首先利用细菌毒素在小鼠肺部诱导了炎症，随后他们将黑色素瘤细胞注射到小鼠体内，发现这些黑色素瘤细胞会形成皮肤肿瘤并且还会向肺部扩散。研究人员对炎症性肺部组织进行了分析，他们发现中性粒细胞数目增加，并会将两种酶释放到肺部，其中一种叫做中性粒细胞弹性蛋白酶，另外一种叫做组织蛋白酶G，这两种酶能够靶向摧毁一种叫做Tsp-1的蛋白，有研究发现Tsp-1能够保护肺部组织防止肿瘤发生。长期以来，慢性炎症一直被视为是促发癌症，特别是结肠癌的一个关键的风险因素，但炎症如何加剧免疫反应，最终影响癌症启动和进展的确切机制仍然不甚明确。同时公认的抗炎药如阿司匹林，能降低大肠癌的风险。现在，亚利桑那州立大学生物设计研究所Ray DuBois博士领导的研究小组揭示了一个关键因子CXCR2在结肠癌小鼠模型中肿瘤的形成、生长和发展过程发挥重要作用要。在过去几年中，科学家一直试 图了解炎症和癌症之间联系的精确分子机制。研究结果为大肠癌的预防提供了重要的新线索，在美国，大肠癌是癌症死亡的第二大原因，尽管大肠镜筛检的运用，但患者5年生存率仍然很低，这是由于大量患者发病时已经处于晚期。而目前临床上，还没有血液测试能早期发现结肠癌。炎症长期以来一直与增加大肠癌风险相关。例如，超过20％的炎症性肠病（IBD）患者在炎症性肠病确诊30年之内会发展罹患大肠癌。结肠炎相关癌症进展缓慢，对治疗响应差和死亡率高。近日，纽约大学医学院的研究人员首次确定了一个单一基因能同时控制炎症、加速衰老和癌症。
纽约大学Langone医学中心首席研究员Robert J. Schneider博士说：这肯定是一个意外的发现。一个基因同时在控制老化和炎症过程中有两个非常不同的，但却是非常重要的功能的现象是比较罕见的。老化和炎症如果没有妥善得到控制缓解，最终可以导致癌症的发生于发展。Schneider博士说：近几十年来，科学界已知炎症、衰老的加速以及癌症是交织在一起的，但它们之间的相互关系基本上是一个谜。Schneider和他的团队在过去的研究中，发现AUF1通过关闭炎症反应，阻止感染性休克基因能控制炎症。虽然研究成果很杰出，但这一发现并没有解释老化加速与癌症的关联。
国际著名学术期刊The Journal of Clinical Investigation于在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组的最新研究成果“STK4 regulates TLR pathways and protects against chronic inflammation–related hepatocellular carcinoma”（highlighted in JCI）。该工作揭示巨噬细胞利用激酶STK4抑制Toll-样受体（TLR）介导的炎症反应，降低慢性炎症导致肝癌的发生发展；并创新性提出巨噬细胞内STK4作为炎性肝癌的诊断标志物，相关工作已经申请中国专利。肝癌是世界上发病高、严重影响生存质量的一类癌症。其中，慢性迁延性炎症和抑癌基因的缺失是导致肝癌发生的重要原因。前期鉴定的众多抑癌基因调控肝癌细胞增殖或凋亡的机理已经明确。鉴于一些抑癌基因同样在免疫细胞中表达，王红艳研究组致力于筛选出在免疫细胞和肿瘤细胞中兼具抑炎抑癌双重功能的重要基因，进而通过靶向免疫细胞和肿瘤细胞中共同的信号分子，发挥高效阻断炎癌变（尤其是炎症相关肝癌的）的发生发展。由印第安纳大学儿科副教授Nadia Carlesso博士领衔的研究团队发现，类似一串倒下的多米诺骨牌一样，骨髓中的一连串分子事件会产生高水平的炎症反应，该反应会扰乱正常的血液形成，从而可能会导致白血病。该研究指出了一条可能的治疗血液病的新策略，进一步阐明了炎症和癌症之间的关系。
骨髓中包含造血过程产生的白血球和红血球，而骨髓同时也为造血细胞提供了支持系统（被称作造血微环境）。最新的研究提示了造血微环境在一系列潜在致命疾病（被称作骨髓增生性疾病）的进程中起到的重要作用。实际上，多年来人们已经知道炎症和癌症之间的联系。例如，已知骨髓中的高水平炎症和骨髓增生性疾病的发展相关，而骨髓增生性疾病会因为产生过多的髓细胞（这些细胞正常情况下用来抵御感染）导致严重的疾病。这些疾病给患者带来心脏病发作和中风的危险，并常发展为急性白血病和骨髓衰竭。而目前这些研究缺乏基因模型，特别是对于血液相关的恶性肿瘤，尚没有有效的疗法治疗大部分骨髓增生性疾病。
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