来源：丁香园时隔近 8 年，WHO 对淋巴细胞肿瘤分类做了更新，既对固有分类进行了补充，又增加了新的临时分类，阐述了淋巴瘤的早期诊断治疗，对某些淋巴瘤诊断标准进行了提炼，记录了淋巴细胞肿瘤的分子遗传学改变及其与临床的关联性。

成熟 B 细胞淋巴瘤

1. 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和单克隆 B 细胞增生（MBL）

第四版分类中 MBL 指外周血单克隆 B 细胞，最高达 5×10⁹/L，所有 CLL/SLL 前都有 MBL，低计数 MBL（外周血中计数＜0.5×10⁹/L）发生 CLL 机率低，高计数 MBL 需每年随访。

外周血 CLL 细胞＜5×10⁹/L 且缺乏髓外病变时，即便有血象减少或疾病症状，CLL 诊断也不成立。CLL/SLL 增殖中心（PC）中 Cyclin D1 表达率为 30%，如果 PC 是大的 / 融合和 / 高增殖分数，提示预后不良。

2. 滤泡淋巴瘤（FL）、原位滤泡肿瘤（ISFN）、儿童型滤泡淋巴瘤和其它相关淋巴瘤

ISFN 需与 FL 部分累及淋巴结鉴别，染色体数量异常少于 FL。正常个体循环中可存在 t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2 易位细胞，高水平 t(14;18) 淋巴细胞（＞10^-4）预示发生 FL 风险更高。

儿童 FL 将成为 2016 分类中的独立主题，表现为淋巴结内大的高度增殖滤泡，典型中心细胞和突出母细胞样滤泡中心细胞，分级多为 1-2/3，无 BCL-2 重排，可有 BCL-2 表达，缺少 BCL-6 和 MYC 重排，低恶变潜能。

IRF4 重排大 B 细胞淋巴瘤经常发生于儿童和青年，是新的临时分类，典型发生于咽淋巴环和 / 颈部淋巴结，分期早，肿瘤呈弥漫生长时与 3B 级 FL 或 DLBCL 相似。表达 IRF4/MUM1 和 BCL-6，增殖指数高，一半以上表达 BCL-2 和 CD10，少数 CD5 阳性，多为 GCB。

更新认为消化道 FL 是一种变体，但 12 指肠型 FL 是独特的局限性低级别 FL，不同于其它消化道 FL，与 ISFN 有交叠，许多特征与结外边缘带淋巴瘤一致。此外有一种弥漫性低级别 FL，表现为大的局限性腹股沟淋巴结肿大，无 BCL-2 重排，有 1p36 缺失。

3. 套细胞淋巴瘤（MCL）、白血病性套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤（ISMCN）

MCL 是侵袭性小 B 细胞淋巴瘤，有二种惰性变体，如果 MCL 起源白血病性 MCL、IGHV 突变、SOX11 阴性的 B 细胞，虽然常累及外周血、骨髓和脾，临床多为惰性，若继发 TP53 异常极具侵袭性；某些 MCL 增殖指数很低，其临床表现也相对惰性。ISMCN 较少进展，其特征是存在 Cyclin D1 阳性细胞。

4. 小 B 细胞淋巴瘤新的分子遗传学研究的影响

第四版认为毛细胞白血病（HCL）无特异遗传学改变，现在明确 BRAF V600E 几乎见于所有 HCL，但不存在于 HCL 变体或其它小 B 细胞淋巴瘤，近一半 HCL 变体中有 MAP3K1 突变。90% 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）或华氏巨球蛋白血症存在 MYD88 L265P 突变，据此修订了 LPL 诊断标准。

尚未发现 CLL/SLL 特异性突变； MCL 的许多异常会累及同一区域，导致 TP53 缺失，特征性突变主要影响 ATM 和 CCND1；CREBBP 和 KMT2D 突变在 FL 早期极常见，20-25%FL 还存在 EZH2 突变。

5. 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）

（1）细胞起源分类

第四版分类根据基因表达特征将 DLBCL 分成生发中心 B 细胞样（GCB）、活化 B 细胞样（ABC）和不能分类 DLBCL，目前根据免疫组化分成的 GCB 和非 GCB 亚组与分子分类并不完全符合。

（2）意义重大的表型和分子遗传学特征

5%～15% DLBCL 具有 MYC 重排，可与 BCL2 易位同时发生，也可与 BCL-6 易位同时发生，称作双打击或三打击淋巴瘤，更新中称作「高级别Ｂ细胞淋巴瘤（HGBL）伴 MYC 和 BCL2 和 /BCL-6 重排」；30%～35%DLBCL 表达 MYC 蛋白，20%～35% 同时表达 BCL-2，但多数不携带 MYC/BCL2 异常，称「双表达（DE）淋巴瘤」，提示预后不良。

（3）EB 病毒阳性（EBV+）大 B 细胞淋巴瘤和 EBV+ 皮肤粘膜溃疡（MCU）

第四版中有一分类「老年 EBV 阳性 DLBCL」，实际上年轻患者也不少见，故将「老年」改为「非特指」，即「EBV+DLBCL，NOS」。MCU 从 EBV+DLBCL 分离出来，成为新临时分类。

6. 伯基特淋巴瘤（BL）

对 BL 的发病机理有了更深理解，争议是没有 MYC 易位的 BL 是否存在，因为有一类与 BL 形态、表型以及二代测序结果都很相似的淋巴瘤，虽缺乏 MYC 重排，但有 11q 异常，比 BL 核型更复杂，MYC 水平更低，临床与 BL 相似，命名为「伴有 11q 异常的伯基特样淋巴瘤」。

7. 高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）伴 / 不伴 MYC 与 BCL2 或 BCL-6 易位

第四版分类「B 细胞淋巴瘤，无法分类，特征介于 DLBCL 和 BL（BCLU）」将被取消，具有 MYC 与 BCL-2 和 /BCL-6 重排的 LBCL 可能纳入「HGBL，伴有 MYC 与 BCL-2 和 /BCL-6 重排」，但若满足 FL 或淋巴母细胞淋巴瘤标准则不纳入。母细胞样改变或介于 DLBCL 与 BL 之间却又缺乏 MYC 与 BCL-2 和 /BCL6 重排者放入 HGBL，NOS。

成熟 T 和 NK 细胞肿瘤

1. 结内 T 细胞淋巴瘤：血管免疫母 T 细胞淋巴瘤（AITL）、滤泡 T 细胞淋巴瘤（FTCL）、外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL，NOS）

FTCL 和 AITL 归于一类，具有滤泡辅助性 T 细胞（TFH）表型的结内 PTCL 也纳入其中。AITL 反复再现遗传学异常包括 TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA 和 CD28 突变以及 ITK-SYK 或 CALA4-CD28 基因融合。PTCL，NOS 包括三种亚型，分别过表达 GATA3、TBX21 和细胞毒基因， GATA3 型预后差。

2. 间变大细胞淋巴瘤（ALCL）：ALK 阳性、ALK 阴性、乳腺假体相关

第四版已有 ALK 阳性和 ALK 阴性 ALCL，二者特征相近，不同于其它 NK/T 细胞淋巴瘤，此次 ALK 阴性 ALCL 分类由临时转为正式。ALK 阴性 ALCL 部分存在融合性突变，部分存在 6p25 染色体上 DUSP22 和 IRF4 重排，部分存在 TP63 重排。6p25 位点改变还可见于淋巴瘤样丘疹病（LYP）和原发皮肤 ALCL，WHO 将 LYP 分作 A、B、C、D、E 和 6p25 重排亚型。

硅胶和盐水假体都可以导致乳腺假体相关 ALK 阴性 ALCL，多表现为假体与纤维包囊间血性液体，从植入假体到发生淋巴瘤平均需 10 年。不侵犯包囊时推荐切除包囊和假体，如果已侵犯包囊，则有淋巴结受侵和全身播散可能。

3. 细胞毒 T 细胞淋巴瘤和白血病

成熟 T 和 NK 细胞淋巴瘤 / 白血病具异质性，近年又鉴定了乳腺假体相关 ALCL、消化道惰性 T 细胞增殖性疾病（LPD）和原发肢端皮肤 CD8+T 细胞淋巴瘤，后二者通常含有 CD8 阳性 T 细胞，临床经过惰性。

多年前认为肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）起源于γδT 细胞，但实际上有些起源于αβT 细胞，不过临床和遗传学表现相近。而皮肤 T 细胞淋巴瘤中，γδTCL 具有侵袭性，蕈样霉菌病的γδ变体或其它 TCLs 的临床经过惰性。

肠病相关 T 细胞淋巴瘤（EATL）有二种亚型，Ⅰ 型仍称为肠病相关 T 细胞淋巴瘤，与乳糜泻密切相关；Ⅱ型称为单一性趋上皮肠道 T 细胞淋巴瘤（MEITL），与乳糜泻没有关联。

4. 皮肤 T 细胞淋巴瘤

第四版临时分类「原发皮肤 CD4+TCL」，细胞为 TFH 表型，但不具备结内 TFH 淋巴瘤的反复再现性突变，临床行为几乎都为惰性，此次命名为「原发皮肤 CD4 阳性小 / 中等大小 T 淋巴细胞增殖性疾病」，反应了其恶性潜能不确定性。

5.EBV 阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤

儿科 EBV 相关 T 和 NK 细胞增殖性疾病包括二类：慢性活动性 EBV 感染和儿童全身 EBV 阳性 T 细胞淋巴瘤，前者临床表现变化很大，后者呈爆发性临床过程，通常表现为噬血细胞综合征。

霍奇金淋巴瘤（HL）

NLPHL 生长模式变化很大，可进展为弥漫性 T 细胞丰富的增殖状态，与富含 T 细胞组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤（THRLBCL）相关，所以 NLPHL 进展时命名为「NLPHL，THRLBCL 样转化」，侵袭性增加。

组织细胞和树突细胞肿瘤（HDCN）

增加了 Erdheim-Chester  病。