来源：中华胃肠外科杂志

 胃癌是消化系统最常见癌肿之一,胃癌的确诊与治疗方案的制定都依赖于病理组织学诊断与明确的分型｡胃癌是临床病理学表型异质性(heterogeneity)相当大的癌肿,虽然大多数胃癌的临床特征相似,但组织学亚型却可以明显不同｡从胃癌的临床治疗经过看,不同病理学类型的胃癌其临床转归及对治疗的反应存在很大差异｡

一､ Lauren分型

目前,胃癌研究中广泛采用的Lauren分型是1965年由北欧病理学家Lauren^[1]提出的,其将胃癌分成两大主要类型,即肠型与弥漫型｡当肿瘤内两种类型成分相当时称为混合型｡对于分化极差或难以确定归属时,归为未分类肿瘤｡肠型胃癌的主要特征就是有大小不等的腺样结构形成,以高分化及中分化腺体为主,有时在其浸润前沿可见低分化腺体成分｡肠型胃癌常发生于肠化生的背景上｡弥漫型胃癌是指散在于胃壁内､无或只有少量腺体形成的瘤细胞构成,瘤细胞常呈小圆型,单细胞索状､不完整腺状或网状结构,有时可见少量间质黏液｡弥漫型胃癌常常伴有间质的纤维组织增生｡Lauren分型指出,肠型与弥漫型胃癌的形态学､好发年龄､好发性别､生长及转移方式均有不同,肠型胃癌的预后优于弥漫型胃癌｡Lauren分型自问世以来已有数十年,仍然受到胃癌研究领域推崇的主要原因是分型相对简单并易于掌握,不同观察者之间的可重复性也较高｡笔者曾经对本单位胃癌大样本队列进行了Lauren分型研究,并进行数年的追踪随访｡入组胃癌病例达614例,术后追踪随访12~85月,平均随访时间30月,随访率超过90%｡我们将研究结果与国际上多家胃癌中心发表的Lauren分型数据进行了荟萃分析,纳入本次荟萃分析的数据来自国内外21家胃癌诊治中心,累计6147例患者｡结果显示,弥漫型胃癌术后5年死亡风险高于肠型胃癌,作为风险评估指标的OR值为1.29(95%CI:1.11~1.49, P=0.001),该项多中心大样本荟萃分析结果支持Lauren分型对评估胃癌预后的参考作用^[2]｡通过研究我们也意识到,Lauren分型的弊端是过于笼统,致使无法将同一大类中生物学行为各异的胃癌(比如同为弥漫型印戒细胞癌,但实际上还存在有预后较好与预后较差的不同亚类)区分开来,故仅靠Lauren分型得到的胃癌分型与死亡风险评估OR值并不是很高,提示Lauren分型与胃癌预后的关系是弱相关性｡再者,Lauren分型出台已有半世纪之久,由于受发表年代病例数量､临床随访信息以及科技发展水平所限,对于占胃癌约15%的少见类型肿瘤缺乏指导性意见,更缺乏胃癌免疫组织化学染色特征和基因表达谱特征等近代胃癌研究所获得的信息｡更为重要的是,Lauren分型方案无法反映肿瘤的组织学分化程度,故在临床诊断中没有被广泛采用｡

二､ WHO分型

事实上,国内外诊断病理学界使用的胃癌分型大多遵循WHO分型方案,WHO分型方案优于Lauren分型方案之处是“与时俱进”｡世界卫生组织会根据病理学发展､免疫病理学和分子病理学研究的最新进展而修订已经出台的分类方案｡以最新出版的WHO胃肿瘤分类为例(2010年版本),除了继续保留胃内常见肿瘤类型如乳头状腺癌､管状腺癌和黏液腺癌外,对胃内少见类型或特殊类型胃癌均有说明,包括实体型变异､肉瘤样变异､肝样腺癌变异､微乳头型变异､神经内分泌样癌变异､透明细胞样变异､嗜酸性细胞癌变异和筛孔样癌变异等｡新近出版的WHO分型中取消了原有印戒细胞癌的称谓,它根据近10年来胃癌研究领域的进展,对呈弥漫性生长的印戒样细胞癌统称为差黏附性癌,这种命名改变足以说明该型胃癌的形态学的复杂性与生物学行为的异质性^[3-4]｡胃癌的WHO分类系统目前在国内外临床病理工作中被广泛采用,有利于国内外同行间的数据对接及比较｡在2010年底问世的新版WHO胃肠道肿瘤分类中,无论是在胃癌组织学分型､临床病理学分期还是在胃癌发病的分子机制阐述上,均有较大幅度更新,其中还增加了胃类癌与胃肠间质瘤的TNM分期,为这些相对少见类型胃肿瘤的临床诊治提供了重要的指导性意见｡

大家熟知的肿瘤分化程度概念只适用于WHO胃肿瘤分型中的管状腺癌分级｡病理学家根据构成胃癌腺体的组织构造与细胞形态的异型性高低,将胃的管状腺癌分为:“高分化” (well differentiation),即与起源的正常胃黏膜腺体相似程度高;“低分化”(poor differentiation),即与起源的正常胃黏膜腺体相似程度低;“中分化”(moderate differentiation),则是形态学介于高分化与低分化之间的胃腺癌｡而良性胃腺瘤与胃黏膜不典型增生则不使用这一分级概念｡在胃癌研究中,有时需要将WHO分型与Lauren分型相互转换,两种分型体系之间基本转换原则是:将有明显腺体形成的胃癌归入肠型范畴;而对于癌细胞在胃壁内散在浸润的胃癌归入弥漫型范畴｡典型的肠型与弥漫型胃癌都较容易掌握,而少见类型胃癌(比如实体性变异和肝样腺癌变异)在病理诊断与类型转换上常有困惑,这些还有待积累更多的经验,并不断探讨其分子生物学背景以便明确其分型归属｡

以往多数文献报道认为,高分化与中分化管状腺癌的预后优于低分化管状腺癌｡笔者最近对本单位胃癌大样本队列(入组病例达614例)进行了数年的追踪随访,术后追踪随访12~85(平均30)月,随访率超过90%｡并与国际上多家胃癌中心发表的数据进行荟萃分析,纳入本次荟萃分析的数据来自国内外22家大型胃癌诊治中心总计11 073例胃癌｡荟萃分析结果显示,低分化胃癌的术后5年死亡风险高于分化型胃癌(即将高分化与中分化型胃癌合并),荟萃分析结果支持胃癌的WHO组织学分级标准对预后评估具有一定参考价值｡然而,作为风险评估指标的OR值为1.24(95%CI:1.13~1.36,P<0.001),说明胃癌组织病理学分级与预后的相关性为低度相关^[2]｡现行的胃癌分类方案中,依然存在不尽合理之处,使得获得的分类结果与肿瘤的实际生物学行为存在一定偏差｡众所周知,病理组织学分型具有很大的主观性,每例胃癌的最终分类归属受到观察者个人观点与临床经验等诸多因素影响｡目前尚缺乏客观的､更为科学的病理学分类评判标准｡而这种现状也给胃癌的病理学分型研究带来很大的机遇与发展空间｡

三､ 分子分型

肿瘤分子分型(molecular classification)的概念最早出现于上世纪90年代末美国国立癌症研究所公布的研究项目建议书^[5]｡该项目首次提出要通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息,从而使肿瘤分类从传统的形态学转向以分子特征为基础的分子分型｡自肿瘤分子分型概念提出以来,世界各地研究人员陆续开展了针对多种肿瘤的分子分型探讨^[6-8]｡当前,飞速发展的基因组学､转录组学､蛋白质组学和代谢组学等“组学”技术产生了海量研究数据｡以基因表达谱芯片为例,常用芯片含有43 000个探针,加上一定的实验样本数量与检测重复次数的要求,一次实验实际产生的数据量异常巨大｡如此大量数据内的关键信息用普通人眼很难识别,需要引入大规模计算机程序加以处理挖掘｡“组学”研究产生庞大数据的同时,也建立了存储这些数据的公共数据库,国际上基因相关数据库内已经存储了大量有价值的生物信息可供挖掘｡目前,肿瘤分子分型研究主要聚焦于肿瘤分型相关分子标志物的筛选和基于特征基因簇的分子分型模型的建立｡

由于肿瘤的分子分型是基于上述“组学”研究的海量数据,它对于普通医师及患者而言并非触手可及｡首先,分子分型采用的主流技术是当前生物医学领域最前沿的新技术,包括肿瘤基因组学､转录组学､蛋白质组学､代谢组学技术以及与之配套的生物信息学分析技术｡这些高端仪器设备并非普通医疗机构临床检验常规设备,故有关分子分型的研究项目大多是由医疗机构与高端研究机构合作开展,或者将样本外送到相关检测公司进行检测分析｡胃癌分子分型的研究已经起步,但距离临床应用尚待时日｡另外,上述“组学”研究需要数额庞大的研究经费支撑,目前仅有少数大型临床中心与科研机构具备开展胃癌分子分型研究的条件｡无论是肿瘤基因组学､转录组学､蛋白质组学还是代谢组学研究,均需要高质量的新鲜冻存肿瘤样本,故具备肿瘤生物样本库的胃癌诊治研究中心,就具有开展分子分型研究的优势^[9]｡总之,广大胃癌研究人员寄期望于大规模的“组学”整合分析,以实现对复杂多样的胃癌病理学变化作出解读｡但“组学”研究所获结果最终应当与临床病理学信息紧密结合,从而获得一种全新的､既可以反映胃癌分子水平变化､又对临床诊断和个体化治疗或预测预后有指导意义的新分型体系｡

  四､分子分型会否替代病理学分型

  传统的癌症诊断对影像学及病理学依赖性较大,但当肿瘤出现不典型性或临床信息不完整时,便会产生诊断上的困难｡而先进的基因分析技术产生的信息,可以揭示肿瘤内在的遗传特征,从而建立以分子特征为基础的新型分类体系｡随着肿瘤分子分型体系的不断完善,传统的依据肿瘤表型特征决定治疗方案的做法极有可能被依据基因变异特征的模式所取代｡因为针对同一种分子变异的基因靶向治疗,比针对同一种形态类型的化学治疗更具有合理性｡分子分型模式的兴起,将促使未来肿瘤的治疗更趋于个体化治疗模式｡因此,做好胃癌的分子分型研究,是实现胃癌个体化治疗的基础｡理想的个体化治疗,应当是实现最大的治疗效果与最小的不良反应｡

肿瘤分子分型的前景如此看好,是否意味着传统病理学分型方式要被淘汰?答案是:No｡如前所述,肿瘤的分子分型更加依赖于高精尖的仪器设备,更加依赖于电子计算机的计算能力,故在一定程度上影响到它的推广和普及｡然医学研究有别于其他学科的重要之处,是它为一门经验学科,而病理学更是一门依赖于从业者经验的重要医学基础学科｡笔者根据长期从事肿瘤诊断病理学以及肿瘤分子生物学的实践经验认为,在肿瘤分子分型时代来临之际,正是广大病理学家发挥作用之时｡试想,如果没有广大病理学家先期做出的精准组织学分型以及获得的高质量肿瘤生物样本,纵然有多么高精尖的仪器设备与超速计算机,都无法得到高质量的分子分型结论｡国内外开展肿瘤的分子分型研究,都十分注重充分整合其研究团队,团队成员不仅有基因组研究人员与生物信息学研究人员,更为重要的是要有外科学､肿瘤治疗学以及病理学等研究人员参与,实现真正意义上的多学科团队(multidisciplinary team, MDT)协作｡我国政府在“十一五”和“十二五”期间加大了对胃癌分子分型与“组学”研究的投入｡由国内多家大型胃癌研究中心的研究人员组织的多学科团队成立了“胃癌分子分型与个体化诊疗”863重大项目课题组,多中心参加学者通过大样本胃癌的组织形态学分析,就胃癌复杂多变的病理学分型达成共识意见,这项基本工作的开展为“十二五”期间完善胃癌分子分型方案打下了坚实基础^[10]｡国际上正在实施的癌症基因组计划协作研究中,我国胃癌研究人员已向国际社会承诺,将通过对总数500例胃癌的基因组序列分析,最终解码蕴藏于胃癌基因组内的丰富信息｡胃癌基因组研究正在紧锣密鼓地进行当中,我们深信,胃癌基因组密码的破解､结合肿瘤细胞的转录组与蛋白质组等研究信息,新的胃癌分子分型体系会应运而生｡广大肿瘤病理工作者应当抓住机遇,积极投身到将胃癌分子分型数据回归到病理组织的验证工作中,根据胃癌分子分型特点总结出形态学表型变化规律,制定更加合理而临床实用的新型胃癌病理组织学分型方案｡伴随分子分型基因簇的发现,将有一批相关标志物以及高特异性靶向治疗药物的靶点需要验证｡而广大病理工作者,将在未来大规模新型分子标志物的表达验证与个体化治疗药物靶点鉴定中,发挥不可替代的作用!