临床分子肿瘤学（概论）

1953年，Walson和Crick在Nature杂志上发表了DNA的双螺旋结构，使得医学研究进入分子生物学时代。随着分子生物学、生物化学、分子病理学、免疫学等学科的发展，肿瘤学不仅成为一门独立的学科，而且逐渐形成若干分支。其中，基础研究的迅猛发展，人类对肿瘤的发生、发展认识由细胞水平发展到分子水平，目前人类已能够从分子和基因水平来解释肿瘤的发生、发展、预后，形成了分子肿瘤学。近年来，分子肿瘤学取得了很大发展，人类对肿瘤的认识也越来越深入，同时迫切需要将这些基础研究应用到临床实践中来。目前通过疾病的症状、体征及辅助检查来诊治疾病，约70%的肿瘤病人在确诊时已处于晚期，丧失了最佳的治疗机会。如何从分子水平对疾病作出预防、早期诊断，并根据其分子机制，从分子水平来筛选药物，指导临床，真正实现规范化和个体化化疗，并对肿瘤预后进行预测，是本世纪研究的发展方向。

临床分子肿瘤学是从分子水平研究肿瘤发生、发展、诊断、治疗和预后等一系列与临床密切相关的、介于基础与临床之间的交叉学科。

l  肿瘤发生的分子策略

肿瘤发生是一个很漫长的过程，其发生的基础是在内外环境各种致瘤因素的作用下，引起多个癌基因和抑癌基因的异常，导致机体正常细胞的异常分化和增殖，最终发展为转移癌。大量的实验数据证实肿瘤由细胞DNA损伤引起，DNA损伤导致特定基因的结构和功能异常，而这些基因的正常功能是调控正常细胞的增殖、分化及凋亡。目前人类发现了许多癌基因及抑癌基因，并提出了原癌基因激活与抑癌基因失活的各种机制。如二战后期，日本的广岛和长崎原子弹爆炸后，产生电离辐射，当地居民恶性肿瘤发病率明显增高，直到20世纪70年代仍有影响。经放射生物学研究发现，电离辐射作用于DNA，引起DNA双螺旋结构改变，诱发了基因突变，导致Ras基因、Myc基因等原癌基因激活，Rb基因、p53基因等抑癌基因失活，破坏了细胞的正常增殖调控，这个过程涉及大量基因改变，经过长期的基因突变的积累，最终导致肿瘤发生。

l  肿瘤早期发现

当今世界各国包括发达国家，都对晚期癌症一筹莫展；因此，对癌症形成的基因异常阶段的早期发现显得尤为重要。实践证明，癌症的防治期愈早，所需的资源愈少，效果愈好。大量用于晚期治疗的经费调整到早期预防上来，会从根本上解决医疗费用负担过重的问题。

人体内存在着的基因异常自我修复系统，只有在基因异常的早期阶段，才可以促使转化的细胞向基因正常的方向逆转从而避免肿瘤的发生。因为异常基因一旦形成之后，如果机体免疫功能得到加强，异常基因尚可被“识别”进而重新组合、排列，恢复正常；如果机体受遗传、精神创伤或致癌因子的影响，无法识别并修复异常基因，则异常基因就会逐渐累积，正常基因越来越丧失，当积累到一定程度，整段DNA序列全部紊乱，则操纵基因失控，异常基因便获得无限增殖的能力，形成癌基因。年龄越大，其细胞分化越迟钝、细胞容易退化，越容易产生异常基因，老年人事防癌的重点对象。

l  肿瘤治疗的分子策略

化学治疗是发展最早的全身治疗方法，这些药物研制都集中在细胞毒性和攻击性的方向上，如伊立替康，紫杉醇、健择等，这些化疗药物都直接或间接地作用于遗传物质及其代谢过程，致使这些化疗药物对正常组织和细胞具有同样的杀伤作用，毒副作用较大，限制了其临床应用。随着癌基因和抑癌基因的发现，研究者认识到如果能够针对癌症的特异性分子或信号转导通路的某个环节给予打击，有可能改善肿瘤治疗效果，引发肿瘤治疗理念的变革，“靶向”治疗应运而生，并迅速应用于临床。21世纪以来，人们已经研究了近百种新型药物，如Iressa、Herceptin, Glivec等，靶向药物作用的特定靶点、特定的筛选方法实现了肿瘤治疗的个体化。2008年，更是把一些靶向药物及其治疗相关分子标志的检测写进了NCCN指南。如HER2、21基因、KRAS等等。由此可见，靶向药物及其相关分子标志的检测的重要临床意义。