正常组织失去了固有的结构或原有的结构称为结构破坏。淋巴瘤与其他肿瘤一样具有侵袭性和破坏性，因此，淋巴瘤会造成所在器官或组织原有结构的破坏。通过正常组织结构的破坏可以间接了解病变的性质。一般来讲，只要是恶性肿瘤，迟早或多或少都会对正常组织结构造成破坏。因此，正常组织结构破坏这一条标准是淋巴瘤诊断的基础，是前提条件，几乎是诊断淋巴瘤所具备的。如果淋巴瘤发生在淋巴结，其破坏表现为淋巴结原有的皮质、副皮质、髓质、滤泡和淋巴窭等结构或多或少的消失，严重的可以全部消失，轻者可以是部分消失。如果淋巴瘤发生在结外的其他器官，破坏表现为该器官固有的结构消失。比如发生胃肠黏膜，可以表现为黏膜腺体减少甚至消失(图1)；如果发生在皮肤，可以表现为真皮胶原、皮肤附属器、表皮消失；如果发生在扁桃体，可以表现为滤泡和陷窝上皮消失。

图1 Burkitt淋巴瘤，正常小肠结构破坏，小肠绒毛和固有腺体消失，仅腔面部分上皮残留；黏膜层内大量淋巴样细胞浸润 HE 中倍放大

当然，从理论上讲肿瘤是从一个细胞发展而来的，最初的时候，只有一个或几个恶性细胞，还没有形成瘤块的时候，那时可能还未对正常组织结构造成明显破坏。如果肿瘤处在这种最初阶段，在显微镜下是难以辨认出来的，因此，真正意义上的早期淋巴瘤病变是很难诊断的。只有当淋巴结肿大了，或某个部位发现了肿块才会引起注意，继而通过切除活检进行病理诊断。

必须注意的是，没有哪一条标准是包罗万象、千真万确的。标准是通过有限数量的病例归纳总结出来的，它适合大多数或绝大多数病例，但总会有少数病例除外，特别是在生物学领域。因此，有几例除外的、无明显结构破坏的淋巴瘤应该记住：(1)淋巴窦内和脉管内生长的淋巴瘤，如血管内大B细胞淋巴瘤、血管内生长的NK／T细胞淋巴瘤；(2)原位淋巴瘤，如原位滤泡性淋巴瘤和原位套细胞淋巴瘤；(3)病变很小的滤泡间区经典霍奇金淋巴瘤。

另外．正常组织结构破坏并不只是见于淋巴瘤，非肿瘤性病变也可造成结构的破坏，如炎性病变(化脓性炎、结核等)。因此，结构破坏这条标准是淋巴瘤诊断的基础与前提，但不能单独用于诊断淋巴瘤，还必须与下面的其他标准配合才能诊断淋巴瘤。

肿瘤是克隆性增殖的一群异常细胞，因此。这群细胞的长相或形态具有一致性或相似性，我们将这种现象称为单一。理论上讲，肿瘤细胞不同于正常细胞主要是在于它的基因发生了改变，因此，无论细胞多少，只要有肿瘤的基因特征，这个细胞就称为肿瘤细胞。但是，从形态上来观察．很难对某一个细胞的性质做出判断、即它是正常细胞抑或肿瘤细胞。因为大多数淋巴瘤细胞与正常淋巴细胞都具有相似特征，即使是霍奇金淋巴瘤中R-S细胞也可以在传染性单核细胞增多症中找到类似特征的细胞。这样，我们必须要依据一定的细胞数量才可能判断细胞的性质。因此，要有“呈片”的细胞才能满足淋巴瘤的诊断要求，多少细胞数算是“呈片”其实没有一个清晰的度量，可以是大片，也可以是小片，甚至可以是“呈簇”。笔者的体会是至少也要8～10个细胞才能“呈簇”，“呈片”应该比这个数量更多些。异型淋巴细胞是指不同于正常分化阶段中的各种淋巴细胞。“异型”主要表现在细胞核，因此，看细胞是否有异型主要是看细胞核，如核的大小、形态、核膜厚度、染色质粗细、核仁多少和大小、核分裂象等。异型细胞往往比相同分化阶段的正常淋巴细胞核大、核更不规则、核膜厚、染色质粗、核仁多或大、核分裂象多极等。因此，异型淋巴细胞可以是较小的细胞、中等大小的细胞、大细胞、甚至巨细胞；核可以是圆形、椭圆形、不规则形、肾形、马蹄铁形、芽瓣形、分叶形等(图2)。

图2 间变性大细胞淋巴瘤，单一呈片的异型淋巴样细胞浸润，细胞大，胞质丰富，核圆形或椭圆形，核仁明显，散在小淋巴细胞，可见个别小血管HE 高倍放大

因此，在形态上，只有细胞单一、数量呈片并且细胞异型的淋巴细胞才能称为淋巴瘤。这是大多数非霍奇金淋巴瘤所具有的特征，也是大多数非霍奇金淋巴瘤最主要的诊断标准。将这一条诊断标准与第一条诊断标准结合起来使用，大多数非霍奇金淋巴瘤可以做出诊断。

但是，也存在少数例外的情况，如：(1)发生在淋巴结的急性T区增生。常常因病毒感染引起淋巴结副皮质区增生扩大，滤泡变小或消失，增生区以小T细胞为主，散在一些大细胞，如活化淋巴样母细胞、免疫母细胞。当大细胞特别多，形成弥漫或呈片分布的时候，达到了单一呈片的异型细胞的程度，很容易误诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。(2)发生在宫颈的淋巴组织瘤样增生。生育期的妇女可能会因为某种感染出现宫颈糜烂或息肉，病理活检中发现黏膜内大量淋巴样大细胞或异型细胞浸润，可达到单一呈片异型细胞的程度，也很容易误诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。(3)扁桃体淋巴组织瘤样增生或传染性单核细胞增多症之扁桃体炎。主要是因为EB病毒或其他病毒引起扁桃体淋巴组织剧烈增生，组织学表现为单一呈片的异型大细胞，形态上与弥漫性大B细胞淋巴瘤相似。

图3 B淋巴母细胞淋巴瘤，单一异型淋巴样细胞在横纹肌之间浸润 HE 高倍放大

图4 胃黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤，淋巴上皮病变，胃腺体上皮内有多个中小异型细胞浸润 HE 高倍放大

脾脏淋巴瘤／白血病细胞的浸润特点：(1)白血病的脾脏浸润：瘤细胞弥漫浸润，整个脾脏切片单一一片，浅蓝色至蓝色，难以分辨脾脏的红髓和白髓。(2)淋巴瘤的脾脏浸润：容易辨认的区域在红髓而不在白髓，在红髓区观察到多灶呈小片的淋巴细胞聚集，无中央动脉。而正常脾脏红髓的淋巴细胞是散在分布的。(3)脾脏弥漫浸润，同时也有少数白髓残留，这是脾脏未分类的小B细胞淋巴瘤／白血病的特征。

需要鉴别的是炎性的淋巴细胞浸润。炎性病变时也可出现淋巴细胞浸润现象，如慢性扁桃体炎的鳞状上皮细胞内浸润，慢性胃炎、干燥综合征、米枯力兹综合征的腺体或上皮内淋巴细胞浸润。这些炎性病变的淋巴细胞浸润都是成熟的小淋巴细胞和浆细胞，细胞无明显异型性，周围病变无单核样B细胞存在。

结构破坏、单一呈片的异型淋巴细胞、异型淋巴细胞浸润这3条标准适合于大多数非霍奇金淋巴瘤的诊断。应记住，特别是在做出淋巴瘤诊断时，看看是否满足这3条标准。

前面3条标准虽然具有广泛性，但并不能包括所有的淋巴瘤。对于霍奇金淋巴瘤和富于T细胞的大B细胞淋巴瘤就不适用。因此，应该提出第四条标准，即炎性背景中散在异型大细胞(图5)。这一条标准也是结构破坏的前提下才能满足于淋巴瘤的诊断。炎性背景是指病变中存在大量的反应性细胞，种类多样，包括小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、纤维细胞等。这些细胞类型不一定都同时存在，可以是以某一种细胞为主，这些细胞分化都比较成熟，不存在“单一呈片的异型细胞”。在这种背景下，可以见到少数散在的异型大细胞。这些大细胞往往比免疫母细胞或中心母细胞都要大些，甚至是巨细胞。可以是单个核，也可以是多个核，具有中到大的核仁。这条标准适用于霍奇金淋巴瘤和富于T细胞的大B细胞淋巴瘤。

图5 经典霍奇金淋巴瘤，炎性细胞背景中有一个异型大细胞，胞质丰富，核椭圆形，核仁大而圆，呈红色 HE 高倍放大

图6 滤泡性淋巴瘤I-Ⅱ级，大量滤泡状结节，密集排列，相互拥挤 HE低倍放大

拥挤深染大结节常常提示是结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。滤泡性淋巴瘤多数是中小结节，结节内浅染。而NLPHL多数则呈拥挤而深染的大结节。这种特征只有在低倍镜下才易辨认。用高倍镜进一步去寻找小淋巴细胞背景中“爆米花”大细胞，如果找到了，形态学的诊断就可以成立了。

淋巴窦或脉管内可以有少数白细胞，但当出现大量淋巴样异型细胞聚集，则应视为淋巴瘤。这里细胞一般中至大，不同类型淋巴瘤其细胞形态不同：如脉管内大B细胞淋巴瘤、脉管内NK／T细胞淋巴瘤(图7)、间变性大细胞淋巴瘤。脉管内淋巴瘤常常仅局限在脉管内，脉管外见不到肿瘤：脉管内淋巴瘤常累及脑、肾、皮肤、肾上腺的脉管。

图7 皮肤脉管内NK／T细胞淋巴瘤，脉管内异型淋巴细胞聚集 HE 高倍放大

需要鉴别的是脉管内淋巴细胞潴留。这种病变主要见于慢性炎症的组织和器官，常见的有扁桃体、阑尾、淋巴结等。潴留的细胞都是小淋巴细胞，较单一，因此可能误诊为淋巴母细胞淋巴瘤。但是这些细胞无异型性、核仁和核分裂象；脉管周围常有纤维化和较多的淋巴细胞，病变可呈息肉状突起。如果做免疫组织化学染色，它们大多数为T细胞，表达CD3但不表达CD45RO，末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)阴性，Ki-67阳性指数低。

黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤可以通过淋巴管累及到淋巴结，在淋巴结内的淋巴窦内聚集，形成一个界限清楚的有一层纤维样膜包绕的结节，根据切面方向不同可以是圆形、椭圆形或长形，其内的细胞单一、中等大小，胞质丰富淡染，核圆形或轻度不规则，偶有核分裂象(图8)。当窦壁破裂后．病灶周围有一圈反应性组织细胞包绕。见到这种“单核样B细胞窦内膨胀性生长”可视为淋巴瘤。

图8 黏膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤累及淋巴结内淋巴窦，单核样B细胞淋巴赛内聚集，淋巴窭膨胀，界限清楚，窦内聚集大量单一中等大小淋巴样细胞，胞质丰富，淡染 HE 中倍放大

需要与之鉴别的是反应性单核样B细胞团。这种现象常见于病毒感染和弓形体感染的淋巴结。此时的淋巴结内常有活跃的次级滤泡，单核样细胞团常常位于滤泡旁、小梁旁的淋巴窦内，形成一个界限不十分清楚的弧形改变，其内的细胞中至大，胞质丰富，散在嗜中性粒细胞，周围无组织细胞包绕。如果形态学难以鉴别，可做bcl-2免疫组织化学染色，结果为反应性单核样B细胞团为阴性，肿瘤性单核样B细胞为阳性。

在淋巴结结构破坏基础上，在蓝色细胞背景中出现团片状和(或)散在透明细胞，常常提示为T细胞淋巴瘤。其实从形态学上难以确定这些透明细胞是T细胞还是B细胞，但免疫表型总是证明这些细胞为T细胞。因此，人们常常直接将其说成“透明T细胞”。透明T细胞的特征是细胞中等大小，界限清楚，胞质丰富，空而透亮，细胞核多为圆形，染色质舒展，可有核仁(图9)。透明T细胞单个散在或聚集呈团片状，周围细胞的胞质不空亮，或是深染的小淋巴B细胞。由于T细胞在正常的分化过程中无透明T细胞这种细胞，因此，如果见到透明T细胞，一般将其视为肿瘤细胞。透明T细胞主要见于血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和非特殊型外周T细胞淋巴瘤。

图9 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，透明T细胞团和散在透明T细胞，深蓝色背景中见多灶透明细胞团和散在透明细胞，细胞中到大，胞质丰富，透明，胞膜清晰，核圆形 HE 高倍放大

与之需要鉴别的是人为所致的胞质空亮细胞。由于组织处理不理想造成组织细胞收缩，此时可以出现胞质空亮的细胞。这些细胞常常位于淋巴结的被膜下和皮质区，或组织的周边。空亮细胞常常呈片。在同一区域的所有类型细胞(如淋巴细胞、组织细胞、纤维细胞、血管内皮细胞等)的胞质全都是空亮的，细胞核浓缩深染，看不清核内的结构。

在结构破坏的基础上，出现弥漫分布的混杂的淋巴细胞和浆细胞．并在这些细胞核内见到粉染小体(Dutcherbody，杜氏小体)或病变中见到呈片的淀粉样物质(图10)，可视为淋巴瘤。这种形态特征主要见于淋巴浆细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。

图l0 淋巴浆细胞性淋巴瘤，大量浆细胞中见粉染的淀粉样沉积，呈球形 HE 高倍放大

杜氏小体偶尔也见于慢性炎性病灶的浆细胞核内，但周围组织结构无破坏，因此，可与淋巴瘤鉴别。

淀粉样物质沉积还可见于原发和继发性淀粉样变性疾病，但这些疾病一般无固有组织结构的破坏，也难以见到杜氏小体。

以上是笔者对淋巴瘤形态学诊断标准的粗浅认识，尚不能涵盖所有淋巴瘤类型，但相信在大家的共同努力下，对淋巴瘤形态学诊断标准的认识会越来越清楚，越来越深刻。淋巴瘤形态学诊断标准只是诊断淋巴瘤的基础，而不是淋巴瘤诊断的“金标准”。要正确诊断淋巴瘤，还应紧密结合免疫表型特征、遗传学特征和临床表现。

专家介绍

周小鸽教授，男，博士学位，现任北京友谊医院病理科行政科主任，主任医师；首都医科大学临床病理学专业硕士研究生导师。在淋巴瘤、EB病毒相关性淋巴增殖性疾病、免疫组织化学、组织芯片等方面有特别的兴趣和深入的研究。曾两次获得国家自然科学基金，一次首都医学发展基金，一次丹麦医学科学基金。共发表95篇论文，国内83篇，国际12篇。9篇收入SCI。撰写和翻译专著两本。

任职情况：

首都医科大学附属北京友谊医院病理科主任，主任医师，硕士生导师

中国病理学工作者委员会副主任委员

中国病理学工作者委员会免疫组化质控研究中心主任

中华病理学杂志编委，中华医学会病理专业委员会委员

中华医学会北京分会病理专业委员会委员

最高人民法院司法鉴定淋巴瘤专家，享受政府特殊津贴专家