2016年6月，Konduri等在《Cancer Discov》上报道了5例罕见的EGFR融合的患者，案例1患者是一位35岁从未吸烟的女性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、肝、骨骼、肾上腺、脑、腹膜转移，患者在接受了脑部和脊柱放疗后，由于发生了弥漫性血管内凝血，患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药2周后，弥漫性血管内凝血便消失了，淋巴结及骨骼转移灶也发生了显著缩小。在服药6个月后，原发肿瘤和最大的2个肝转移灶平均缩小了69%，疗效评估达到部分缓解并维持了8个月。案例2患者是一位21岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、脑转移，患者接受了脑部和脊柱姑息性放疗后发生了咯血和劳力性呼吸困难，血常规结果提示发生了弥漫性血管内凝血，因此患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药10天后，患者的症状便改善了，疗效评估部分缓解并维持了5个月，但由于非医学方面问题，患者不再服用厄洛替尼。案例3患者是一位43岁吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发骨骼、脑转移，患者在接受了脑部放疗和以铂类为基础的化疗后，疗效评估部分缓解。二代测序显示其具有EGFR-PURB基因融合，在疾病进展后，患者应用了厄洛替尼治疗，疗效评估部分缓解，维持至今已20个月。案例4患者是一位38岁吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、胸膜转移，二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合。患者在接受化疗后，疾病发生了进展，随后应用了厄洛替尼治疗，在2周期的厄洛替尼治疗后，疗效评估达到部分缓解，维持至今已6个月。案例5患者是一位60岁从未吸烟的女性白种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合，由于患者从化疗中得到获益，疗效评估达到部分缓解，故没有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗[1]。

       2018年1月，Zhu等在《LungCancer》上报道了中国首例EGFR融合患者，患者为一位48岁吸烟的男性黄种人，肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移，二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合，随后应用了厄洛替尼治疗，在服药1个月后，CT显示肿瘤大小较前缩小，疗效评估部分缓解，维持至今已5个月[2]。

       2018年3月，Raez等在《JThorac Oncol》上报道了1例EGFR融合患者，患者为一位62岁从未吸烟的女性肺腺癌患者，患者接受了化疗和贝伐单抗治疗后，病情还是不可避免的发生了恶化，出现恶性胸水、脑转移。对胸水样本进行二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合，随后便应用了阿法替尼治疗，6个月后，影像学显示疾病仍维持稳定[3]。

评述

EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，在细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用[4]。EGFR在受体C末端有数个自动磷酸化位点，通过调节下游增殖信号传导来调节EGFR的活性，EGFR融合基因缺失了自动磷酸化位点和Cbl结合位点，造成EGFR降解异常，进而通过MAPK和PI3K/AKT通路调节的下游信号发生异常，细胞增殖失控，导致肿瘤发生[2,5]。

2014年9月，EGFR融合基因首次由Stransky等人在《Nat Commun》报道，其对近7000个癌症基因组图谱样本的RNA-seq数据进行分析，在低级别胶质瘤中发现新的EGFR融合，融合伙伴为SEPT14[6]。

2016年6月，肺癌患者新的EGFR融合伙伴RAD51和PURB首先由Konduri等在《Cancer Discov》上报道。通过二代测序技术检测1万多例非小细胞肺癌病人，EGFR融合占0.05%（5/10097），融合伙伴RAD51占80%（4/5），融合伙伴PURB占20%（1/5）。其中4例接受了厄洛替尼治疗，并获得了部分缓解[1]。

2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中EGFR融合5例，非小细胞肺癌占0.13%（2/1563），一例为腺癌，融合伙伴TNS3，另一例为鳞状细胞癌，融合伙伴为ZCCHC6；皮肤肿瘤（除黑色素瘤）占0.70%（1/143），融合伙伴为SEC61G；胶质瘤占0.39%（2/512），融合伙伴为SEPT14 [7]。

在2018年6月ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR融合基因的流行病学数据，Xu等[8]在2410例非小细胞肺癌样本中发现只有两名(0.08%)被诊断患有肺腺癌的患者检出EGFR融合，EGFR-RAD51和EGFR-SEPT14。这两名患者分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应 (PR)。

随着癌症驱动基因及耐药基因的研究进展，许多癌症的治疗已经进入精准治疗的新时代，基因检测指导的精准医疗在临床治疗上显现出巨大潜力。越来越多的少见突变被发现，如EGFR融合，老药新用、异病同治得到很好的运用，越来越多的患者得到了合适的个体化治疗。而针对性、全面的二代测序有着巨大的前景和临床应用价值，值得重视。

作者：张曲霞

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