【Key Point】

在多种实体瘤中检测到MET exon14剪接点突变，并展示出异常多的缺失多态性。

【背景】

2014年，METoma的研究热点主要集中在MET扩增型肿瘤。2015年上半年来，有关METexon14剪接点突变患者对MET抑制剂展现出显著疗效的病例频发报道。TCGA数据库采用全外显子测序，证实MET exon14剪接点突变约占肺腺癌患者的4 %。自2012年4月至2015年2月，本研究共纳入3,8028实体瘤患者，旨在探讨MET exon14剪接点突变在实体瘤中的发生率及其突变变体亚型。

【方法】

【结果】

1.  在221例患者标本中，共检测出224种MET ex14突变类型，展现出126种不同的测序变体。基因突变类型如下图1.

2.  不同实体瘤MET ex14突变频率

3.  在肺腺癌患者中同时检测了其他驱动基因

在4,402肺腺癌标本中，同时检测了KRAS，EGFR，ERBB2，BRAF，ALK，RET，ROS1等驱动基因，发现它们与MET ex14互斥。MET ex14突变与MDM2和CDK4扩增强相关。

4.  两例患则检测到MET p.Y1003N（c.3007T>A）突变。

5. 以NIH3T3细胞为模型，转染构建METWT、METex15del稳定细胞株，INC280作用于细胞后表现出剂量依赖性抑制。

6.  临床上3例肺癌患者（1例肉瘤，1例大细胞癌，1例鳞癌）检测到MET ex14剪接点突变，并接受crizotinib治疗，显示出很好的疗效。下图示其疗效。

【结论】

MET ex14剪接点突变发生在多种实体瘤中，尤其是肺腺癌中，有望成为新的治疗靶点。

【点评】

继MET扩增后，METex14剪接点突变成为新的研究热点。在METoma的精准医学未来之路上，对最佳生物标志物的探索日显迫切。现阶段的研究多数只关注了MET基因的一种活化型式。今后，我们需要深入了解MET扩增，突变和METex14剪接点突变之间的关系。对各种活化形式进行大规模前瞻性的同步检测，同时相应临床试验纳入MET阳性患者，有助于我们明确MET靶向治疗的最佳生物标志物。然而，这也对我们的组织标本和检测方法提出了新的挑战。我们期待继ALKoma之后，METoma的出现。

【参考文献】

Activation of MET via Diverse Exon 14 Splicing Alterations Occurs in Multiple Tumor Types and Confers ClinicalSensitivity to MET Inhibitors.Cancer Discovery, 2015.